血管内皮生长因子在头颈部肿瘤的表达及意义

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1、血管内皮生长因子在头颈部肿瘤的表达及意义【摘要】肿瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成，血管内皮生长因子（vascularendothelialgroan提出“肿瘤生长与转移依赖于血管生成”的观点，认为对于实体瘤而言，其生长分为两个阶段：无血管长入的血管前期和血管期。血管前期的肿瘤组织生长慢，且长到12?mm3（106个细胞）后便不再持续，只有血管化的肿瘤才能生长到具有临床意义的大小。大量的研究表明，肿瘤的生长依赖血管新生，转移很少发生在血管新生之前，肿瘤的转移及其在转移部位的生长也依赖肿瘤组织的血管新生。肿瘤新生血管有重要作用：（1）输送氧气、营养，转运代谢产物，满足肿瘤组织无限生长的需

2、要；（2）内皮细胞本身对肿瘤细胞有旁分泌刺激作用，它产生生长因子、细胞因子促进瘤细胞生长转移；(3)肿瘤的血管化使癌细胞易于接近血管系统；并且肿瘤血管的结构缺陷（缺乏基底膜、内皮细胞间常有裂隙）更有利于肿瘤的血管播撒［10］。此外，Riedel等［11］发现头颈鳞状细胞癌中的肿瘤血管形成可以使肿瘤细胞凋亡减少，从而加速肿瘤生长速率。肿瘤的血管生成受血管形成促进和抑制因素的影响。根据HamHan“血管形成有关平衡假说”，血管形成促进因子的增多或抑制因子的减少，会打破平衡，使血管生成处于开放状态，引发血管新生。在众多促血管形成因子中，VEGF是一种强效的内皮细胞转异性有丝分裂原。它是一种分泌

3、性糖蛋白，可由肿瘤细胞，肿瘤间质中的巨噬细胞，成纤维细胞，淋巴细胞等分泌，作为胞外信息分子与靶细胞上的受体（Flt1和Flk1）结合，通过胞内信号传导途径使靶细胞产生多种生物效应，包括特异性地诱导内皮细胞分裂增殖；增加血管通透性，促进血浆蛋白渗出形成新基质；诱导内皮细胞合成大量的蛋白水解酶，降解血管基底膜［12］。因此，VEGF在肿瘤血管生长的各个环节中均起重要作用。此外，VEGF不仅通过促进血管新生提供营养直接加速肿瘤生长，而且可以增加血管通透性，诱导内皮细胞产生蛋白水解酶，降解基底膜向间质浸润和远处转移。通常认为，VEGF特异地作用于内皮细胞上的两个受体VEGFR1，（Flt1

4、）和VEGFR2（Flk1/KDR）而发生作用。KDR的表达局限于内皮细胞。但Neuchriot等［13］用免疫组化方法和RTPCR在头颈部鳞癌细胞株和肿瘤标本中证实VEGFR2肿瘤细胞内的表达，VEGF不仅通过旁分泌环路作用于内皮细胞促进血管新生，也可以通过自分泌环路作用于肿瘤细胞促进其生长。3VEGF在头颈部肿瘤的表达近年来关于VEGF与人类乳腺癌、结肠癌、肾细胞癌、膀胱癌、恶性胶质细胞癌等的研究表明，肿瘤组织VEGF表达水平明显高于正常组织。且与肿瘤血管化程度—通常用肿瘤血管密度（microvesseldensify,MVD）定量检测，淋巴结转移以及预后有关，并认为VEGF、M

5、VD可作为独立的预后指标。3．1体外实验证实头颈部鳞癌VEGF的表达及其生物学活性1996年，Benefield和Petruzzelli等建立了头颈部鳞癌细胞培养，验证了它们的血管生成因子和这些因子促进血管生成的两个步骤：内皮细胞增殖和迁移。次年他们在活体和体外实验证实了头颈部鳞癌组织能够产生内皮细胞有丝分裂原，VEGF参与了癌细胞诱导的内皮细胞有丝分裂。之后，Michi等［14］在人类口腔鳞癌细胞株的实验研究证明，该细胞株通过表达VEGF和上调受体FL1在内皮细胞的表达促进血管形成。而Shemirami等［15］建立的鳞癌细胞株产生的VEGF和纤维细胞生长因子1，2（FGF1，FG

6、F2）显著地促进了人脐静脉内皮细胞的增殖和刺激其浸润穿过一个重构的基底膜。Yoo等［16］研究了头颈癌在体内外模型的演进，发现永生化人类牙龈角质形成细胞（IHGK）的转化导致与血管形成有关的VEGF的活化，IHGK细胞被致癌剂转化后分泌的VEGF显著增多。以上体外实验均证实VEGF在头颈部鳞癌中的重要作用。3.2肿瘤组织内VEGF的表达Eisma等［17］用免疫组化法研究了63例原发头颈部鳞癌患者VEGF的存在和定位，并与9例悬雍垂成形术对照。结果63例均有VEGF染色且癌细胞和微血管内皮细胞VEGF总蛋白平均水平高于对照组。VEGF水平的高表达往往提示疾病易复发和预后不良，认为VEG

7、F与头颈鳞癌的转移预后有关。国内梁业民等［18］、黄国森等［19］分别检测了46例和40例鼻咽癌患者的VEGF和MVD，其指标明显高于对照组。并与颈淋巴转移、T分期、远处转移、复发等不良临床预后呈正相关。鼻咽癌放疗前血清VEGF水平高于正常人，并随病情进展而升高；放疗后VEGF的水平较放疗前明显降低。董频等［20］及黄国森等［19］分别检测了下咽癌和鼻咽癌的原发及淋巴转移组织的VEGF及MVD。发现在原发灶中VEGF及MVD显著的增