中枢神经系统用药

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1、第二章中枢神经系统用药(CentralNervousSystemDrugs)第一节镇静催眠药(sedative-hypnotics)镇静药(sedatives)使中枢神经受到轻微抑制，使患者平静，安宁。催眠药（hypnotics）使患者思睡。二者无明显区别，这类药物小剂量时镇静；中剂量可引起催眠(hypnotic)；大剂量可产生麻醉，惊厥作用。这类药物的结构类型很多，上世纪初的巴比妥类，60年代的苯二氮卓类，以及90年代的一些其它新结构。其中苯二氮卓类因成瘾性小，安全范围大，目前最为常用的一类。其他类型放在别的章节里讲述。1.barbiturates系丙二酰脲衍生物

2、，其未取代型称为巴比吐酸(barbituricacid)。本身几乎无生理活性，当C—5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。结构式的写法：1丙二酸+脲（尿素）——丙二酰脲，即巴比妥酸。2掌握编号的要点，注意5位的取代基。丙二酰脲即巴比妥酸(BarbituricAcid)。由于分子内存在Lactam-Lactim互变而呈酸性(pKa4.12)。是为数不多的典型的酸性药物。不同的取代基决定巴比妥类药物的镇静催眠作用的程度、起效的快慢，与脂溶性及体内代谢过程。长效类苯巴比妥(Phenobarbital)，作用时间可维持6—8h。中效类异戊巴比妥(Amobarbital)(

3、4-6h)短效类戊巴比妥(Pentobarbital)司可巴比妥(Secobarbital)(2～3h)，超短效类硫喷妥(少于1h)Tab1.。5位取代基的生物氧化是该类药物最重要的代谢途径，取代基为芳烃、烷烃较难以氧化，因此作用时间较长，当有烯烃取代时，在体内易被氧化破坏，作用时间较短。5位二取代的巴比妥类比巴比妥酸及单取代的巴比妥类的酸性弱，在生理pH7．4条件下，不易解离，以药物分子的形式通过细胞膜及血脑屏障，进入中枢神经系统，发挥作用。巴比妥类药物亲脂性大小也影响镇静催眠作用。5位二取代基的碳原子总数在6～10之间，使药物有适当脂溶性，利于药效的发挥。若在分子

4、中引入亲脂基团，如以硫原子代替2位碳上的氧原子，即为硫代巴比妥类，不仅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性，使药物更易透过血脑屏障进入中枢神经系统，这类药物起效快，持续时间短。若在分子中的氮原子上引入甲基也同样降低解离度并增加脂溶性，使药物起效快，作用时间短，易代谢，属超短时间巴比妥类，若在二个氮原子都引入甲基，则产生惊厥作用。苯巴比妥Phenobarbital化学名为5-乙基-5-苯基-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮(5-Ethyl-5-phenyl-2，4，6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione)，又名鲁米那(Luminal)。本品分子可

5、互变异构为烯醇式而呈现一定酸性。本品溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，形成苯巴比妥钠。易溶于水。水溶液呈碱性，可作注射用药。苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀。因分子中具有酰脲结构，水溶液放置易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。苯巴比妥钠露置于空气中易吸潮发生同样的水解现象，加热还可进一步分解放出氨。苯巴比妥部分在肝脏代谢为对羟基苯基乙基巴比妥排出体外，约占原药的11％-25％，其余大部分以原药排出体外。苯巴比妥具有催眠、镇静和抗惊厥作用，临床上除用作长时间的催眠药外，还用于治疗癫痫大发作。异戊巴比妥Amobarbital化学名为5-乙基-5(

6、3-甲基丁基)2，4，6(1H，3H，5H)嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione]。是5位被乙基和异戊基取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物。本品味苦。在乙醇或乙醚中易溶，在水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。本品作用与苯巴比妥相似，因5位取代基CH2CH2CH(CH3)2在体内比-C6H5代谢快，为中效类催眠药。临床上用于镇静、催眠、抗惊厥。在碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银，生成白色不溶的二银沉淀。与吡啶-硫酸酮溶液作用，生成紫色络合物（硫喷妥显绿色）。SAR(P14-5

7、):a.5,5-双取代有效,且R1+R2=4-8，而大于8时则致惊厥。b.5-位可以是烷基、烯基或芳香基。c.C2上的氧被其电子等排体硫取代，脂溶性增加，起效快，但失效也快。d.N1上可以引入一个甲基，使解离度降低，脂溶性增大，起效快，失效也快。Metabolism生物异源物质(xenobiotics),进入机体后，对机体产生药理作用，另一方面，机体对药物也发生吸收、分布、代谢和排泄。药物代谢是药物在机体中的化学转化，是机体的一种解毒保护机能。代谢往往分为两方面，第I：生物转化:官能团转化，包括氧化、还原、水解等。第2：结合反应(conjugati