新型光敏剂五聚赖氨酸2羰基酞菁锌药代动力学的初步分析

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1、-中文文摘光动力学疗法（简称PDT）是一种发展中的治疗肿瘤的新方法，与传统的肿瘤疗法如手术，化疗以及放射治疗等相比，具有许多无可比拟的优势。PDT目前的研究热点是在抗癌光敏剂的开发上。五聚赖氨酸-2-羰基酞菁锌（ZnPc-(Lys)5）是一种新型两亲性酞菁锌，前期研究表明ZnPc-(Lys)5与其他两亲性光敏剂相比不仅提高了肿瘤细胞摄取率，而且对肿瘤细胞光毒性大约提高了20倍，因此ZnPc-(Lys)5有望成为一种理想的抗癌光敏剂。目前国内外文献关于酞菁类衍生物光敏剂在生物体内分析研究报道很少,其游离浓度的测定未有报道。本文第一部分对五聚赖氨

2、酸-2-羰基酞菁锌（ZnPc-(Lys)5）在荷瘤小鼠体内的药代动力学参数和组织分布情况进行了研究。实验应用SDS增敏胶束荧光分析法测定荷瘤（H22）小鼠血浆样品中ZnPc-(Lys)5的浓度。ZnPc-(Lys)5在血浆样本中的线性范围为10~500nmol/L，r=0.9993；检出限为3nmol/L，定量限为10nmol/L；相对回收率为96.20%~102.74%；相对标准偏差均不超过10%。ZnPc-(Lys)5在组织样本中的线性范围为25~1250ng/mL；相对回收率为94.93%~103.74%；相对标准偏差均不超过10%。荷

3、瘤小鼠静脉注射ZnPc-(Lys)（51mg/kg）后，采用胶束增敏荧光分析法测定ZnPc-(Lys)5荷瘤小鼠血浆样品的荧光强度，采用3P97药代动力学程序求算其药代动力学参数。通过曲线拟合优度AIC值等作为拟合指标进行房室模型的选择，发现荷瘤小鼠尾静脉注射ZnPc-(Lys)51mg/kg后，ZnPc-(Lys)5在荷瘤小鼠体内的药代动力学行为符合权重系数为1/C2的二室模型。t1/2α为2.07h，t1/2β为48.14h，表明ZnPc-(Lys)5在荷瘤小鼠体内的分布速度较快，而消除较慢。ZnPc-(Lys)5在荷瘤小鼠体内组织分布由

4、多到少顺序：肝＞肿瘤＞肾＞肺＞心＞肠＞脾＞肌肉＞皮肤＞脑，脑内几乎没有分布。本文第二部分通过对超滤法和溶剂沉淀法(分别采用冰丙酮、冰乙醇、三氯乙酸、三氟乙酸为沉淀剂）沉淀血浆蛋白测定游离五聚赖氨酸-2-羰基酞菁锌（ZnPc-(Lys)5）浓度的方法进行了比较。实验结果表明冰丙酮沉淀蛋白的方法更适用于血浆中ZnPc-(Lys)5游离浓度的测定。小鼠血浆中ZnPc-(Lys)5线性范围为v---10~500nmol/L,r=0.9993。提取回收率为81.65%~86.16%，血浆蛋白结合率为103.74%~92.80%。冰丙酮沉淀血浆蛋白的方法

5、可用于血浆中ZnPc-(Lys)5游离浓度的测定。本文第三部分建立了小鼠血浆中ZnPc-(Lys)5浓度的HPLC检测方法。血浆样品经预处理后采用CNWC18(4.6mm×250mm，5µm)色谱柱分离，流动相：甲醇-水（分别含有0.05%三氟乙酸），流速：1.0mL/min，柱温：25℃，荧光检测器激发波长：610nm,发射波长：690nm。此种方法检测，ZnPc-(Lys)5在2-500nmol/L检测浓度范围内呈良好线性关系（r=0.9990），检测限为0.5nmol/L，回收率为86.90%-88.80%，日内和日间RSD均低于10%

6、。该方法灵敏、准确，适合于血浆中五聚赖氨酸-2-羰基酞菁锌浓度的测定。关键词：光敏剂;酞菁锌衍生物;五聚赖氨酸-2-羰基酞菁锌;药代动力学;分布;游离浓度;荧光光谱;高效液相色谱法vi---AbstractPhotodynamictherapy(PDT)isadevelopingcancertreatmentmodality.Ithasmanyadvantagesovercurrentcancertreatmentmodalities,suchassurgery,chemotherapy,andradiationtherapy.Oneofth

7、ecurrentfocusesinthisfieldisthedevelopmentofanticancerphotosensitizerforPDT.Pentalysine2-carbonylphthalocyaninezinc[ZnPc-(Lys)5]isanovelanionicphotosensitzer,whichshowsahigherleveltumorcelluptakeand20-foldhigherphototoxicityontumorcellscomparedtoanioniczincphthalocyaninepho

8、tosensitizers.ZnPc-(Lys)5isexpectedtobeanidealanticancerphotosensitizer.Currently,