血清mirna在胰腺癌临床应用中的研究进展

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1、血清miRNA在胰腺癌临床应用中的研宄进展廖黎（综述）陈国栋贺更生（审校）（南华大学附属第一医院普通外科湖南衡阳421001）【摘要】胰腺癌是一种恶性程度高、预后不良的消化道恶性肿瘤，起病隐匿，发展迅速，5年生存率<5%。关键原因是缺乏早期诊断的高敏感度及高特异度的分子标志物。血液中miRNA能够游离于细胞之外，稳定存在于循环血液中，其在组织或血清中的异常表达与多种人类疾病密切相关，并在多种疾病诊断和预后判断中显示了独特价值。血清miRNA作为新兴的肿瘤分子标志物对于胰腺癌的临床诊断、疗效检测及预后的评估只有较好的应用前景。【关键词】血清miRNA;胰腺癌；诊断；疗效监测；

2、预后判断【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）13-0018-021.血清miRNA的概述1.1血清miRNA的来源与稳定性血浆、血清miRNA的功能研究的前提应该是阐明其来源以及他们和肿瘤组织或细胞之间的关系。KeZen与Chen-YuZhang[l]目前认为血浆或血清miRNA有三种主要来源途径.•（1）、如同激素和细胞因子一样，细胞以游离的形式将miRNA分泌到细胞外；（2）、miRNA以出胞的形式选择性的排出细胞外，形成微粒；（3）、miRNA以微泡的形式从细胞胞浆中脱落排出细胞。众所周知，血浆或血清中存在大量的外切酶，己有实验

3、显示裸露的mRNA或miRNA在加入血浆或血清中后会很快降解。Mitchell将血浆放在室温24h或者经过8次反复冻融发现，miRNA-15b、miRNA-16和miRNA-24经qRT-PCR检测未发生明显变化，并将合成的秀丽隐杆线虫中在人类没有同源序列的ce-lmiRNA-39、ce-lmiRNA-54和ce-lmiRNA-238导入人血浆，发生降解，从而认为内生性的血浆miRNA可以抵抗血浆中RNA酶的活性。Chen等发现血清中存在miRNA,并且可以经过多次冻融并置于酸性(pH=l)或碱性(pH=13)的溶液3h无明显变化。1.2血清miRNA表达水平的检测及可靠性由于血

4、浆或血清miRNA的信号过低，无法运用传统的杂交芯片检测。目前国内外检测血清或血浆miRNA的手段包括：miRNA芯片、高通量测序法、Northernblot法和荧光实时定量逆转录PCR(QRT-PCR)法等。Gilad也用各种试验说明了QRT-PCR的检测方法其至在较为复杂的RNA背景条件下也可以达到高特异性、高敏感性、高重复性的检测血清中的miRNA。因此miRNA血中表达检测的最好方法是QRT-PCR法，此法操作简便、快速、高效、敏感性高和特异性强。1.血清miRNA与胰腺癌的关系2.1血清miRNA的单独诊断RuiLiu等人在勝腺癌患者与正常人及慢性勝腺炎患者的血清miR

5、NA对比检测中发现miRNA-20a，miRNA-21,miRNA-24,miRNA-25,miRNA-99a,miRNA-185及miRNA191在胰腺癌患者血清中表达明显高于正常人与慢性胰腺炎患者，并指出这七个miRNA中，miRNA-21水平与胰腺癌患者的生存率有明显相关性，而这七个miRNA作为筛选指标的精确度达83.6%,并指出这七个miRNA可作为临床诊断和评估预后的潜在指标。因此，作者认为，血清miRNA-200a和miRNA-200b冇可能成为胰腺癌诊断的生物学标志物。2.2血清miRNA的联合诊断AngLi研究发现miRNA-200a与miRNA-200b可能会

6、成为胰腺癌诊断指标。JinWang等人则检测血清miRNA-21,miRNA-210,miRNA-155,和miRNA-196a在胰腺癌病人中明显升高，miRNA-155是诊断早期胰腺癌的一个候选指标，而miRNA-196a则是与病情的发展呈平行关系，该四个指标联合诊断的敏感性为64%，特异性89%,指出这四个指标可能成为潜在的检测指标。因此认为血清miRNA可能会成为敏感而特异的胰腺癌肿瘤标志物。随着越来越多的与胰腺癌相关的特异性血清miRNA被发现及验证，有望作为胰腺癌的诊断标志物。1.血清miRNAs与胰腺癌的疗效检测在许多人类肿瘤病例中存在miRNA表达异常的现象，miR

7、NA表达水平的改变可能在肿瘤形成中起着重要作用。最近的研宄发现，血清中的某些miRNA的表达与胰腺癌患者的疗效有潜在的相关性。PengWang等人通过用芯片检测177例接受以吉西他滨为基础进行化疗的晚期或己转移的胰腺导管癌患者血清及65例手术切除的胰腺导管癌组织miRNA-21表达，并构建小鼠胰腺癌模型，观察细胞生存及凋亡能力分析及细胞中miRNA表达,及对吉西他滨的药物敏感性分析，结果显示miRNA-21表达的上调与胰腺癌不良预后奋明显的正相关性，使胰腺癌患者5年生存率明显下降