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1、血管病变症状研究现况ok3pair-ment,VCI)是由于各种脑血管疾病导致的以学习、记忆能力受损为主的获得性认知障碍。血管性认知功能障碍(包括血管性痴呆)是继阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)后引起痴呆的第二大常见疾病。目前血管性认知功能障碍的动物模型较多,涉及不同发病机制和病理类型。其中,脑小血管疾病(smallvesseldisease,SVD)是导致血管性认知功能障碍的主要原因之一,选择合适的动物模型是进行病理学研究选择临床治疗方法的前提。虽然没有一种模型可以涵盖人类脑小血管疾病的所有特征,但可以根据所要研究的内容合理选择有效的动物模型。1高同型半胱
2、氨酸血症的啮齿类动物模型研究证实,血清中同型半胱氨酸浓度升高,即高同型半胱氨酸血症,是脑血管疾病所致认知障碍的危险因素,但是目前无法确定其发病机制究竟是代谢因素、神经毒素,还是血管病变[1,2]。饮食中同型半胱氨酸或其前体物质甲硫氨酸的水平升高,以及B族维生素的缺乏,都可以造成啮齿类动物轻到中度的高同型半胱氨酸血症。轻度高同型半胱氨酸血症也可见于同型半胱氨酸代谢酶基因缺陷的小鼠,最常见的是亚甲基四氢叶酸还原酶(methyleetrahydrofolatereductase,MTHFR)基因缺陷,即Mthfr+/-的啮齿类动物模型[3]。饮食诱导的高同型半胱氨酸血症模型在相对较短的一段
3、时间(10周)后,动物的空间学习、记忆能力显着受损,并且随着血清同型半胱氨酸含量的升高,动物海马毛细血管的总长度逐渐缩短,而动物在Morris水迷宫中逃跑的潜伏期逐渐延长[4]。富甲硫氨酸饮食喂养的小鼠产生相似结果,但是显着性相对下降。该模型的组织病理学改变包括海马区毛细血管疏松缩短、小胶质细胞数目减少和血管内皮受损等,但尚未发现神经退行性改变。Aron等[3]指出,模型动物认知功能障碍的发病机制主要是以海马区为主的脑微血管稀疏,而与神经退行性变无确切关系。Leonie等[4]利用Mthfr+/-动物模型研究发现,高同型半胱氨酸血症与高脂血症密切相关,且Mthfr基因缺陷可能加速脂质
4、堆积及动脉粥样硬化斑块的形成,从而通过影响脑的血液供应增加卒中风险,最终导致认知功能下降。同型半胱氨酸血症相关的血管性认知功能障碍动物模型,通过将早期的脑小血管病变与神经退行性变(如神经元凋亡和神经细胞的纤维化)的过程独立出来,更加有利于研究脑小血管病变与人类认知功能障碍之间的关系。2Notch3基因突变的CADASIL动物模型伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomaldominantarteriopathyicvasculardementia,SIVD)的动物模型,可用于研究多奈哌齐(donepezi)治疗SIVD的有效性,可能有助于血管
5、性痴呆诊断标准的修正[8]。但是目前尚缺乏较为完整的认知功能和神经影像学报道,且Notch3突变引起小血管病变的具体分子机制有待于进一步研究。3M5R-/-转基因动物模型乙酰胆碱M5受体在协调乙酰胆碱依赖性的脑血管扩张中起关键作用,而对外周血管无效。乙酰胆碱M5受体基因敲除后的小鼠脑血管出现结构性血管收缩,导致全脑慢性低灌注。M5R-/-实验动物大脑皮质、海马、基底节和丘脑的脑血流量显着下降。与野生型相比,M5R-/-小鼠海马依赖性的空间和非空间记忆,Y迷宫、新目标识别任务和社交接触方面的能力均受损,出现认知功能障碍[9]。M5R-/-小鼠不同皮质和海马区谷氨酸受体亚单位(与记忆程序
6、相关)的浓度显着下降,因此谷氨酸受体介导的学习能力,同步脉冲易化和长时程增强均受损[10]。组织病理学方面,M5R-/-小鼠皮质区树突状神经元减少,皮质和海马区星形胶质细胞肿胀,海马CA3区锥体细胞自发的突触后电流减弱[9,10]。上述病理生理改变在正常男性和卵巢切除的女性也可以见到,但是在正常女性不会出现,从侧面说明了雌二醇(estradiolreceptor)的脑保护作用[9,11]。实验发现,在传代培养的M5R-/-小鼠血管内皮细胞株中,雌二醇可诱导细胞内一氧化氮释放和ERK的激活,雌二醇受体激动剂也可以促进ERK的激活。经过雌二醇治疗后的雄性M5R-/-小鼠大脑皮质和海马神经
7、树突的萎缩较前恢复,认知测试成绩较前提高。因此,M5受体信号通路受损可能在脑血管病变导致认知受损的病理生理过程中发挥重要作用,阻断M5受体信号通路可作为一种改善由脑血管功能受损引起的认知障碍的潜在治疗方法[10]。4糖尿病相关认知障碍动物模型近年来提出了糖尿病相关认知障碍的概念,这一概念并不涉及发病机制,而是指轻中度的糖尿病引起的认知功能障碍,主要表现为思维活动缓慢及情绪适应性下降[12]。慢性实验性糖尿病的啮齿类动物模型的建立可以用单纯腹腔注射链脲菌素模
