糖尿病肾病肾小管间质损害的研究进展论文

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1、糖尿病肾病肾小管间质损害的研究进展论文【摘要】糖尿病肾病是导致终末期肾衰竭的重要原因，其不仅发生肾小球的损伤，也发生肾小管的病变。而且肾小管间质的损伤程度已成为反映糖尿病患者肾损伤的重要病理指标。糖尿病肾病时在尿糖、尿蛋白等因素的综合作用下，细胞因子异常表达，使其相互关系失衡，最终导致不可逆转的肾间质纤维化。【关键词】糖尿病肾病；肾小管间质纤维化；转化生长因子；结缔组织生长因子糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要的慢性并发症之一，其已成为导致终末期肾衰竭的主要原因。过去的研究认为糖尿病肾病的病变主要是肾小球的硬化。但近期的大量研究，已证实糖尿病肾损伤同时也发生在肾小管。研究证实在各种

2、继发性及原发性肾小球疾病中.freelinggroad信号转导通路调节表达肌成纤维细胞表型的基因的转录，促发TEC向成纤维细胞转化发生，促进肾间质纤维化［8］。Han等在短期内给STZ所致的糖尿病大鼠模型持续皮下注射TGF-β1反义寡核苷酸液（ODN）可以明显地减少TGF-β1蛋白水平，减缓肾脏的重量增长，降低细胞外基质mRNA的水平；在体外实验中TGF-β1ODN可以减轻高糖所致近曲小管肥大［9］。在db/db糖尿病小鼠模型中，予TGF-β抗体可以成功地阻止细胞外基质表达和肾功能损伤［10］。所以，在糖尿病肾病中TGF-β1可能通过介导肾脏肥大，细胞表型转化，增加细胞外基质，

3、抑制基质降解酶合成及活性等作用，而加速肾间质纤维化，导致肾功能受损。3结缔组织生长因子（ConnectivetissuegroRNA及其蛋白水平的增加［11］。在0kada等的实验中，抑制肾小管上皮细胞CTGF的表达，虽然不能影响TGF-β1mRNA的水平，但可以使基质蛋白的mRNA水平降低，并减轻肾间质纤维化［12］。cLennan等认为CTGF介导高糖对ECM降解的抑制作用［14］，在肾小管间质纤维化中发挥作用。此外，CTGF可增加细胞外基质及纤维原细胞；介导TGF-β致细胞肥大的作用；介导TGF-β致上皮细胞转型表达的作用，刺激肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化，而CTG

4、F反义寡核苷酸的导入可有效抑制TGF-β诱导的转分化过程［15］。同样，Yokoi等人通过CTGF的抑制剂也减轻了肾脏间质纤维化的程度［16］。总之，CTGF作为TGF-β致纤维化的下游调节因子，在许多方面介导TGF-β的致纤维化作用，其在糖尿病肾病中起重要的作用。4血小板衍化生长因子（Platelet-derivedgroRNA表达较正常增高近5倍，采用原位杂交也可见肾小管上皮细胞内PDGF-B链mRNA表达升高，使用AGEs（晚期糖基化终末产物）抑制剂氨基胍后可显著降低PDGF-BB的水平［17］。PDGF除引起肾小球系膜细胞增生和ECM积聚外，还可引起肾小管及其间质的病变

5、。积累，纤维细胞表达，与TGF-β相互作用等方面在糖尿病肾病的发生、发展中起着重要的作用。5单核细胞趋化因子1（Monocytechemoattractantprotein,MCP-1)MCP-1属于趋化因子家族中的β类趋化因子（趋化因子是一些分子量相对较低的蛋白质）。其可由体内多种细胞产生，包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞、系膜细胞等。MCP-1有两种分子量分别为15kD和13kD的蛋白质，分别称之为MCP-1α和MCP-1β。MCP-1的主要功能是趋化和激活单核-巨噬细胞，它对单核细胞的趋化作用在C-C亚族趋化因子中占绝对优势；另外还刺激单核细胞产生呼吸爆破和钙离子释放。

6、此外MCP-1可趋化和激活嗜碱性粒细胞，使其释放组胺。CP-1水平的升高与肾间质纤维化及肾小管萎缩的程度相一致，也与肾间质中CD68阳性单核巨噬细胞数具有显著相关性［19］。因此，认为局部产生的MCP-1参与了DN的发展，尤其通过单核巨噬细胞的聚集与活化导致肾小管间质损害。进一步的临床试验研究发现，大量蛋白尿的患者尿中MCP-1平均水平明显高于正常蛋白尿及微量蛋白尿者，且尿MCP-1排泄水平与尿中白蛋白及N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）的排泄水平呈正相关，提示尿MCP-1由肾小管细胞产生释放入尿液，产生的MCP-1进一步参与肾小管损害［20］，说明大量蛋白尿通过增加肾小管

7、表达MCP-1，从而加速DN进展。6肝细胞生长因子（hepatocytegroalgrog/kg·d）2天和3周后，通过检测增殖细胞核心抗原（PA）反映肾小管上皮细胞增殖并测量肾重，结果发现，干预2天与对照组相比，EGF受体抑制剂显著减少肾重及肾小管上皮细胞增殖（P＜0.01）干预3周与对照组相比，EGF受体抑制剂还可明显降低肾小管上皮细胞的硬化（P001）［25］。由此可见，EGF参与了DN的发展，促进了TEC的改变。8骨桥蛋白（Osteopontin,OPN)OPN具有组织细胞特异性，