基因芯片在肿瘤个体化治疗中的应用进展

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1、基因芯片在肿瘤个体化治疗中的应用进展【摘要】　　目前临床医生只能依靠用药后肿瘤的缓解率和患者的生存率来获得疗效信息。基因芯片技术的问世使人们找到一种可以在治疗开始前就获得肿瘤对药物的敏感性信息的方法，对肿瘤的生物学特征进行推测，并据此制定出最适合的个体化治疗方案，最大限度的提高肿瘤患者的生存率。本文就此内容作一综述。【关键词】基因芯片肿瘤个体化治疗　　基因芯片技术对成千上万个基因进行检测，得到代表着每个个体特性的多基因表达谱，从中筛选出可以预示着不同预后和治疗效果的特征性标志基因，并应用于不同肿瘤细胞和标本的研究中，以此来指导个体化的临床治疗。近年来，各国的研究者在此方

2、面进行了大量的实验研究。使基因芯片在个体化治疗方面的作用，展现了光明的应用前景。下面就此作一综述。　　1基因芯片在指导肿瘤化疗方面的研究　　随着在肿瘤细胞和其异种移植物的研究中，证实了基因芯片分析所得的基因表达标志谱可以对肿瘤化疗的效果进行有效的预测，基因芯片被逐渐应用到各种肿瘤治疗的研究领域。在肿瘤个体化治疗的研究中，虽然基因芯片展现了美好的应用前景，但目前由于芯片技术出自不同的平台、不同的实验方法、不同的数据分析方法及由于基因芯片高通量的数据分析所产生的误差，使世界各地的研究产生了不同的结果，也对这方面的研究产生了不同的认识，下面就此分别介绍。　　1.1乳腺癌的研究

3、目前，基因芯片对乳腺癌化疗效果的研究较多，其研究方法和所得信息各不相同。除了以预后信息获得肿瘤的治疗信息外[1～2]，还有以病理完全缓解(pathologicpleteresponse，PCR)和化疗后肿瘤的直径的大小为疗效指标。所得标志基因的数量和类别也各不相同。目前有很多研究者正在这个领域进行探索。应用PCR这一早期疗效指标对患者的远期疗效和生存率进行预测，可以在治疗早期就获得有价值的疗效信息，具有一定的优越性，这已经在NSABPB18[3]试验随访5年的资料证实。Ayers等[4]在乳腺癌新辅助化疗疗效的预测研究中，以细针穿刺活检的病理诊断为诊断依据，应用基因芯

4、片技术，在接受紫杉醇和环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶序贯方案的24例乳腺癌患者中，对其PCR进行了预测。利用signaltonosiseratio(SNR)、supportvectormachinefeatureselection(SVMFS)和knearestnEighbors(kNN)等统计学方法进行分类，得到了与PCR有关的74个标志基因组成的预测化疗疗效的多基因模型，利用该模型进行疗效预测，获得了100%的阳性预测率和73.33%的阴性预测率。有学者认为由于该研究所用的细针穿刺活检病理诊断的方法，可能给诊断带来的影响[5]。在与上述诊断方法和疗效评价指标不

5、同的研究中，FolguEIra等[6]在乳腺癌阿霉素和环磷酰胺治疗的基因表达谱的研究中，以乳腺肿瘤或淋巴结化疗前后直径大小的变化为疗效的评价标准。研究者对38例训练组和13例验证组进行了基因芯片分析，通过非监督聚类分析和交叉验证、leaveoneout的方法，筛选出3个标志基因（PRSS11、MTSS1、CLPTM1）。并以95.4%的总准确率，区别出包括验证组在内的44例不同化疗效果的乳腺癌患者。为减小误差，研究者不但采取了去除样本中的脂肪组织和纤维结缔组织、正常组织，而且对计算中的误差在SVM算法的基础上，进行统计分析。尽管研究者在减小误差方面做了很多努力，但由

6、于其训练组和验证组并未完全分开，以及病例数较少的缺陷，所以还需要进一步实验来验证，而且基于临床应用的特点，其繁琐的算法还需要再作进一步简化。　　1.2胃肠癌的研究基因芯片在指导胃肠癌治疗方面的研究，与其他类别肿瘤的基因芯片研究之间缺乏一致性的模式，所以其实验方法和得出的结果都不尽相同。目前，此方面的研究多是通过预后的不同来验证化疗的效果，从中得出可能预示着不同预后和治疗效果的基因表达谱。为得到这些特征性标志基因，除通过上述的聚类分析和交叉验证等统计学方法外，有研究者还通过建立简化的评分系统，和减少特征性标志基因，使基因芯片的应用更加方便、准确。例如，基于Gordon等[

7、7]对基因芯片分析所得的4～6个标志基因所建立的简单的表达谱模型能够准确的区分不同预后的间皮瘤患者这一结果的启发下，Chen等[8]应用基因芯片，对18例手术后不同生存率的胃癌患者进行分析，筛选出由3个标志基因组成的简单的基因表达谱模型，通过定量RTPCR检测这3个基因在30例验证组中的表达。能够准确区分出30例中的23例不同生存率的患者。准确率为76.7%，特异性为80%，敏感性为73.3%。　　建立评价个体对化学药物的敏感性的评分方法，不但简化了很多统计学分析，而且应用简便，使基因芯片在临床中的应用更加简化。Kihara等[9]以基