肾脏纤维化发生机制及其治疗学新进展

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1、肾脏纤维化发生机制及其治疗学新进展关键词：肾脏纤维化病理机制治疗学　　各种原因引起的慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰（endstagerenalfailure，ESRF）的实质是肾脏纤维化和硬化，从而导致有效肾单位丧失和肾功能的进行性下降。近年研究揭示，炎症细胞浸润，肾脏固有细胞在致纤维化性生长因子（groerulosclerosis，GS）　　无论肾病原发病因如何，终末期肾脏均表现为GS，并进而导致肾小球滤过功能的丧失。近年来GS机制研究取得不少进展，主要表现在以下几个方面。　　1．1肾小球毛细血管内皮细胞损害是

2、GS的重要始动因素　　正常情况下内皮细胞不仅是维持毛细血管结构完整的屏障，而且还可以通过自分泌或（和）旁分泌方式产生一系列的体液因子（如内皮素、NO、PGI2等）而调节局部血流动力学及凝血过程。此外，这些局部体液因子尚可通过对系膜细胞（mesangialcell，MC）的作用而调节肾小球的滤过功能。内皮细胞受损后，其抗凝活性下降，促进血小板的粘附与聚集，毛细血管微血栓形成。内皮细胞表型的改变包括细胞表面表达细胞粘附分子（celladhesionmolecule，CAM），后者促进白细胞粘附于肾小球毛细血管并继而

3、向血管襻浸润。损伤或（和）激活的内皮细胞通过释放细胞因子如IL－1（白介素－1）、TNFα（肿瘤坏死因子α）、化学趋化因子（chemokine，如IL－8）、单核细胞趋化肽－1（MCP－1）、巨噬细胞炎症蛋白－2（MIP－2），进一步吸引炎症细胞至肾小球并导致它们的激活。IL－1，TNFα还可促进血栓的形成。因此，肾小球内皮细胞通过与循环白细胞及血小板的相互作用而启动肾小球硬化的过程。　　1．2mC在肾小球硬化中的作用　　MC是肾小球内平滑肌样细胞，它可以合成和释放致炎性细胞因子和趋化细胞因子（MCP－1，RA

4、NTES）以及致纤维化性GF，如血小板生长因子（PDGF）。MC对损伤的反应是增生、发生表型改变并产生ECM。激活的血小板、核细胞及损伤的内皮细胞均可通过释放一系列因子而介导这种反应。MC增生往往是系膜硬化及GS的前奏。在所有细胞因子中，PDGF及TGFβ（转移生长因子β）已被公认在系膜增生及硬化中起最为重要的作用。大鼠体内直接注射PDGF可刺激肾脏MC增生。将人PDGF基因转移给大鼠亦导致MC增生。与PDGF不同的是，TGFβ对MC的增生具有双相性调节作用，即低浓度时起促进作用，而高浓度时起抑制作用。TGFβ

5、还能强力促进系膜及上皮细胞合成ECM成分。最近人们发现TGFβ尚可引起MC表型改变，使其成为成肌纤维细胞（myofibro-blast，MFB）。MC的这种表型改变是其激活及增生的象征，并在临床及动物实验中证实具有较好的判断预后价值。研究证实当MC表达MFB标记性蛋白－α平滑肌肌动蛋白（αsmoothmuscleactin，α－SMA）增加时，GS程度加重，这是由于转型的MC能够合成Ⅰ、Ⅲ型胶原，而由肾小球MC释放的基质金属蛋白酶（MMPS）仅能降解Ⅳ型胶原，并不能降解Ⅰ、Ⅲ型胶原所致。有趣的是，肾小球基质成

6、分的改变反过来又可能影响MC，进一步促进其增生和转化。　　2肾小管、间质纤维化　　小管间质纤维化（tubulo－interstitialfibrosis，TIF）是肾脏硬化的一个重要特征。无论肾脏原发病变在肾小球、肾小管还是血管，大多数进展性肾病均可见到TIF，而TIF的出现又往往预示着肾脏病变预后不好。动物实验发现，如果没有同时伴有小管、间质炎症性浸润及纤维化，肾小球硬化乃至肾功能不全就很少发生。　　TIF的发生机制与前述GS的机制有许多相似之处。不过肾小管细胞在其中起了十分重要的作用。因为当其受损时，它可以

7、表达细胞粘附分子，释放趋化因子、细胞因子及GF，还有MCP－1，Osteopontin，粒－单核细胞集落刺激因子，这些因子可以把炎症细胞、单核细胞及淋巴细胞等吸引到肾间质。而单核细胞通过进一步地释放致纤维化性细胞因子，刺激成纤维细胞增生、胶原合成，从而促进TIF的形成。淋巴细胞产生IL－2（白介素－2），γ－干扰素等可通过刺激巨噬细胞产生TGFβ等进一步刺激间质的成纤维细胞产生胶原。不仅如此，肾小管细胞本身亦可通过释放IL－1，PDGF，TGFβ等而直接刺激肾间质成纤维细胞的激活与增生。此外，肾小管细胞与肾脏成

8、纤维细胞的相互作用似乎尚受肾小管周围ECM成分的影响。例如当将小管细胞与IV型胶原共同培养时，近端小管细胞刺激肾皮质成纤维细胞的增生，而与laminin一起培养时则抑制成纤维细胞的增生。间质成纤维细胞激活后亦主要表现为获得了平滑肌细胞的某些特征而成为MFB，它表达某些结构蛋白如α－SMA，Vimentin及成纤维细胞特异性蛋白－1等。MFB通过合成ECM而促进TIF的形成。临床及动物实