肾脏纤维化的发生机制与高血压相互关系

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1、肾脏纤维化的发生机制与高血压相互关系【关键词】肾脏疾病肾脏疾病与高血压关系十分密切。肾脏疾病会引起高血压，高血压也会引起肾脏疾病。第6届国际高血压及相关疾病学术研讨会议显示：全国各大城市高血压患病率为15%。我国约有1.6亿高血压患者。临床上90%的肾衰患者合并有高血压。过去10年中，美国终末期肾病（ESRD）发病率以大约每年9%的速度增长，其中高血压引起的ESRD新患者占28%［1］。肾脏纤维化是慢性肾脏疾病发展的最终结果，是导致ESRD的主要原因之一。肾脏纤维化与高血压互为因果，如果不加以控制则会恶性循环。因此减轻肾脏纤

2、维化，控制高血压，打破此恶性循环是治疗终末期肾脏疾病与高血压的重要环节。本文将阐述肾脏纤维化的发病机理及其与高血压的相互关系。　　1肾脏纤维化形成机制1．1肾脏纤维化的发生过程目前认为肾脏纤维化的发展过程主要分为四阶段［2］。第一阶段是细胞的活化和损伤，炎症损伤引起肾小管上皮细胞的活化及肾间质单核-巨噬细胞的浸润；第二阶段是促纤维化因子的释放，包括细胞因子、生长因子、血管活化因子和趋化黏附因子；第三阶段是纤维化的形成，表现为基质蛋白合成增多，降解减少，导致基质蛋白在肾间质沉积；第四阶段是肾脏结构和功能的损伤，主要是细胞外基质

3、（extracellularmatrix，ECM）在肾脏的沉积所致。此阶段肾小管周围毛细血管堵塞，有效肾单位进行性减少，肾小球滤过率持续下降。1．2肾脏纤维化发生的主要机制肾脏纤维化的形成是一个缓慢的动态过程，主要由肾脏细胞、纤维化因子、ECM等相互作用而产生。1．2．1肾脏纤维化形成过程的参与细胞1．2．1．1成纤维细胞成纤维细胞是肾间质的固有细胞之一，肾间质积聚的基质蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原以及纤维连接蛋白（fibronection，FN），主要由成纤维细胞合成［3］。正常情况下大多数成纤维细胞处于静止状态，只有小部分细

4、胞参与基底蛋白的合成和沉积。研究发现在一些致病因子的作用下，通过细胞因子的释放，细胞间相互作用，ECM影响及环境因素的刺激，成纤维细胞可转化为肌成纤维细胞（myofibroblast，MF）。成纤维细胞的激活是肾纤维化的重要环节。1．2．1．2肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞已被证实可产生多种生长因子和细胞因子。作用于成纤维细胞如：转化因子β（transforminggrooothmuscleartin，α-SMA）［5］。正常肾脏没有MF，病理情况下，由成纤维细胞和肾小管上皮细胞转化而成，MF通过TGF-β分泌大量的Ⅰ、Ⅱ型胶

5、原和层粘蛋白，同时也分泌金属蛋白酶抑制物体（tissuseinhibitorofmetalloprotEInaseMF）使ECM增加而降解减少，促进肾脏纤维化。1．2．1．4巨噬细胞巨噬细胞可分化PDGF、TGF-β等各种致纤维化生长因子，促进ECM的增多，参与肾脏纤维化的发生。目前认为肾脏纤维化中浸润的巨噬细胞少量来源于局部固有间质巨噬细胞的增生，而大多数是受化学趋化因子作用从循环血液中迁移而来。巨噬细胞浸润的数量与肾脏纤维化的严重程度有关。1．2．1．5淋巴细胞淋巴细胞培养液中存在促进成纤维细胞增殖和胶原合成的因子。T淋

6、巴细胞合成和分泌重要的促进纤维产生的细胞因子，TGF-β可刺激成纤维细胞产生胶原、FN和蛋白多糖等。且抑制基质降解酶。T辅助细胞可合成IL-4，后者可促进成纤维细胞增殖，使其分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原和FN，促进肾脏纤维化［6］。1．2．2与肾脏纤维化相关的因子1．2．2．1TGF-βTGF-β是最关键的促纤维化生长因子，潜伏的TGF-β可被肾脏固有细胞和浸润白细胞产生。大多数细胞表面都有TGF-β的受体。TGF-β在组织损伤后的后期能调节组织的修复和再生，并在调节血管紧张素Ⅱ（angiotensionⅡ，AngⅡ）引起平滑肌细胞肥大

7、过程中起关键作用。此外，它也能调节PDGF和碱性成纤维生长因子的促纤维化过程。TGF-β分为三个亚型,在肾脏纤维化过程中以TGF-β1表达增强为主,其作用直接表现为:能使间质成纤维细胞和小管上皮细胞转化为MF，肾内皮细胞分泌大量的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ胶原,FN,蛋白多糖,促进ECM的产生,同时通过增加组织TIMPS的活化和降低基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）的活性，而抑制ECM的降解。因此，TGF-β在肾脏纤维化产生中起主要作用。1．2．2．2AngⅡ肾内主要细胞都可合成AngⅡ以及表达受体（

8、ARB），肾脏损伤时肾小管上皮细胞、成纤维细胞，系膜细胞的AngⅡ及受体表达增加，它们通过自分泌和旁分泌使细胞增殖活化，使TGF-β分泌增加，刺激成纤维细胞和单核巨噬细胞的生长和活化而发挥促纤维的作用。现有研究表明，AngⅡ在肾脏中的纤维化作用至少部分是通过TGF-β介导的AngⅡ可上调小