大容量注射剂生产管理和验证

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1、大容量注射剂生产管理和验证丰原药业沈菊平2011-071内容大容量注射剂简介无菌药品GMP基本原则大容量注射剂生产管理要点大容量注射剂生产过程控制大容量注射剂验证小结2一、大容量注射剂简介大容量注射剂（LVP）最小包装容量在50ml（含50ml）以上的注射剂。国外：大于等于100ml包装形式输液产品图示玻璃瓶塑瓶软袋工艺简介3关键特性无菌制剂无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度最终灭菌工艺待灭菌物在最终容器中或带有包装的状态下进行灭菌，并可测定或计算出灭菌后微生物杀灭量的灭菌方法。无菌药品通常要求在可是实现SAL在10-6以下的条件下进行最终灭菌。4二

2、、无菌药品GMP基本原则第3条应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。第5条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区5第6条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。第7条应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所

3、处理的物料被微粒或微生物污染的风险EUGMPANNEX1–2008,2也有类似的原则要求（PrincipleandGeneral）6WHO2010对无菌药品要求7三、LVP生产管理要点质量影响因素分析人员厂房设施环境控制设备物料工艺8外源性影响因素内源性影响因素人员-(1)人员培训所有无菌药品生产应该由经培训的人员操作。无菌药品生产管理者应有相关的知识，在无菌药品的制备中有实际的和理论的经验，在微生物学方面经过适当的培训。只有经过批准，经过专门培训的人员方可进入无菌操作区内，无论何时均需遵守这个原则。9人员-(2)合理的更衣程序只有更衣培训，经过考核并

4、衣着适当的人员方可进入无菌操作区。对人员更衣定期监控并进行趋势分析，以确保进入无菌区的所有人员是“会穿无菌衣”的。有条件的话，QA部门应摄下每个人的更衣程序并加以保存，作为染菌的研究资料，定期进行检查。10人员-(3)洁净区行为规范尽量减少进入洁净区的人数和次数。仅用无菌工器具接触无菌物料缓慢和小心移动保持整个身体在单向气流通道之外进入关键区域后应定期检查着装，尤其在进行动作幅度较大的操作之后应确认头套、脚套是否穿戴紧密。11人员-(4)洁净区行为规范人员在进入无菌区域前应用无菌的消毒剂消毒双手，待消毒剂挥发干后方可进入无菌区域。每次接触物品后应对双手

5、进行消毒，晾干后进行下一步操作。即使没有接触任何物品，也应定期对双手进行再次消毒。用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作。在关键区域的任何情况下，人员间应保持一段距离，人员的着装（包括无菌手套）不可相互接触。在关键区域中的任何时候，双手都不应接触地面。如果不小心接触了地面，那么必须立即返回更衣室内更换手套后方可进入关键区域。（洁净区行为）12厂房设施、设备-(1)厂房：布局合理HVAC系统应设计良好并经过验证、定期再验证且实施良好的维护措施。应保持持续稳定运行，停机超出规定时间后，应重新进行确认。本身不应成为洁净区的污染源。考虑定期或不定期对全部或局部

6、进行熏蒸消毒。应慎重考虑消毒必要性、消毒剂残留的清除方式以及消毒剂对系统尤其是密封材料可能的腐蚀性。HEPA过滤器的定期检漏，过滤效率达99.97%以上13设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米31620m3÷(1m2×2.5m)=648次/时乱流100级，一般30-50次/小时层流百级-乱流百级：差别大！1米2.5米工作面0.45米/秒厂房设施、设备-(2)14层流与高效送风比较厂房设施、设备-(3)洁净区压差控制通则第五十一

7、条：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度原98版GMP规定：空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕。WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致，对于无菌生产，明确规定“不同级别的相邻房间之间的压差应为10-15帕斯卡”（指导值）。新标准和国际标准一致。15厂房设施、设备-(4)设备应适用于产品的生产，易于清洁、消毒或灭菌，宜使用CIP/SIP系统进行在线的清洁、消毒处理。设备应避免产生死角，并合理布置和安装。关键参数应安装控制和记录仪表，并应

8、进行校准。无菌区的设备应尽可能采用密闭系统。设备应在确认的范围内使用。共用设备应有防止交叉污染