骨桥蛋白与肝炎的研究进展

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1、骨桥蛋白与肝炎的研究进展【关键词】骨桥蛋白;肝炎;发病机制;细胞免疫;综述骨桥蛋白是Senger于1979年首次发现的一种磷酸化糖蛋白，由多种组织细胞合成与分泌，广泛的分布于多种组织和细胞，参与多种生理和病理过程。肝炎是全球范围内的严重公共卫生问题，近年的研究发现骨桥蛋白与肝炎的发病关系密切，可通过多种细胞免疫途径介导肝炎的发生，本文对骨桥蛋白与肝炎关系的相关研究作一综述。　　1骨桥蛋白与肝炎的关系　　骨桥蛋白与肝炎的关系的研究主要来自中毒性肝炎、丙型肝炎、自身免役性肝炎、酒精性肝炎，乙型肝炎的研究较少。骨桥蛋

2、白在肝炎发病过程中的作用，大部分研究提示是促进肝炎的发生和加重。早期就是在四氯化碳引起的急性肝炎模型中发现骨桥蛋白表达增高。Apte等[1]研究发现酒精性肝炎的小鼠血浆及肝组织骨桥蛋白水平增高。SahaiA等[2]对非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型(通过喂养缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食)的骨桥蛋白测定，发现该小鼠骨桥蛋白蛋白水平和mRNA水平均增高。Mochida[3]等对176例慢性丙型肝炎患者的临床研究发现：骨桥蛋白增强子序列-433位基因多态性与患者血清中ALT水平有关，可能是反映慢性丙型肝炎炎症活动的一个有用指标

3、。MatsuiA[4]对暴发型肝炎患者的骨桥蛋白水平明显高于急、慢性肝炎及健康人，II期肝性脑病及病程10天内出现典型肝坏死者，骨桥蛋白水平升高更明显。AraiM等[5]对暴发性肝衰竭和自限性肝炎患者血浆骨桥蛋白水平测定，发现前者明显高于后者。这些均提示在炎症性肝病中骨桥蛋白表达增高，且与炎症的严重程度有关。　　但也有相反的结果，KohHS[6]等在对血清淀粉样P组分控制表达骨桥蛋白的转基因小鼠研究发现，这些小鼠在12周时单核细胞浸润，随着年龄增长更广泛，这些浸润是原发的细胞毒细胞，表达CD8和HLA-DR为特

4、征。四氯化碳处理该小鼠，坏死程度和细胞浸润均较野生鼠小，因此推测过度表达骨桥蛋白可能是一保护角色。　　2骨桥蛋白致肝炎的发病机制　　细胞介导的免疫损伤是炎症性肝病的主要机制。微生物进入血循环后大部被巨噬细胞清除，少部分激活巨噬细胞产生炎症反应致炎症细胞如中性粒细胞、单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞浸润到肝，最终致肝损害。骨桥蛋白通过细胞免疫介导肝炎的机制主要有以下几个方面。　　2.1Th1和Th2免疫平衡失调MimuraS等[7]对唯一过度表达骨桥蛋白的转基因小鼠的研究中，给予Con-A处理转基因小鼠和野生小

5、鼠，转基因小鼠骨桥蛋白的增高幅度较野生鼠明显升高，得出结论为骨桥蛋白启动Th1反应，Th1/Th2平衡紊乱，Th1占优势，从而导致大片肝坏死。骨桥蛋白如何启动Th1反应在之前的研究已经有报道，骨桥蛋白通过氨基端与整合素受体结合使IL-12升高，通过磷酸化与CD44结合使IL-10下降，从而启动Th1反应[8]。　　2.2骨桥蛋白促进NKT细胞活化，活化的NKT细胞触发中性粒细胞聚集[9]用Con-A处理野生小鼠和骨桥蛋白缺乏小鼠，骨桥蛋白表达缺乏的小鼠的肝损害明显低于野生小鼠，血浆转氨酶水平和高生存率可反映该区

6、别。具体机制是Con-A注射于小鼠后，肝内固有的NKT细胞分泌骨桥蛋白,骨桥蛋白促进NKT细胞活化和触发中性粒细胞浸润与活化，致肝炎加重。更为详细的过程是，NKT细胞表达α9和α4抗原与凝血酶剪切的骨桥蛋白结合后，进一步激活NKT细胞，NKT细胞产生巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2，一种中性粒细胞趋化因子)，从而使中性粒细胞聚集于肝脏致肝损害。但具体MIP-2致中性粒细胞聚集的过程仍不清楚。　　2.3骨桥蛋白调节iNKT细胞的功能[10]该研究对骨桥蛋白缺乏小鼠与野生小鼠iNKT细胞功能变化来间接说明骨桥蛋白对

7、iNKT细胞成熟和功能的调节作用。研究中骨桥蛋白缺乏小鼠与野生小鼠相比，胸腺iNKT细胞数相同，但外周血iNKT细胞数明显减少。而且iNKT细胞的功能也不足，表现在以下三点：第一，下调iNKT细胞受体不足;第二，IL-4表达下调，INF-γ表达没有改变;第三，FasL表达减少，导致对肝细胞的依赖Fas/FasL的细胞毒反应下降。　　2.4骨桥蛋白基因多态性与肝炎病毒的清除有关ShinHD等[11]对1069名乙肝患者骨桥蛋白五种基因型与患者病程的关系进行前瞻性研究，发现最普遍的以单元型SPP1-ht2[T-T-

8、C-T-A]为支架的基因型在乙肝病毒携带者比自愈患者表达要高，而且以后肝癌发生年龄早。该研究提示骨桥蛋白基因多态性与乙肝病毒的清除有关，但具体的机制仍需进一步的研究。　　2.5骨桥蛋白调节巨噬细胞的活化迁移导致肝损伤骨桥蛋白最早在活化的T细胞被称为早期T淋巴细胞活化蛋白-1(ETA-1)，提纯的该蛋白与巨噬细胞结合表现出饱和现象，皮下注射该蛋白的老鼠出现富含巨噬细胞的炎症浸润。另一实验