复方中药抗肝纤维化的研究进展论文

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1、复方中药抗肝纤维化的研究进展论文【摘要】近年来对肝纤维化的病因病机、治法方药及中药抗肝纤维化的作用机制的研究取得了丰硕成果。肝纤维化病机主要是正气虚损而邪气未清，淤血阻络是病理基础；临床治法以益气化淤、活血化痰、扶正化淤、软坚散结或滋补肝肾为主。复方中药抗肝纤维化的机理包括抑制胶原的生成，促进胶原降解；通过抑制细胞增殖相关的胞内信号转导，抑制肝星状细胞激活、增殖；通过调节细胞凋亡相关基因和细胞因子的活性，促进活化肝星状细胞凋亡；同时可以下调模型大鼠差异表达蛋白的表达，促进正常蛋白质合成。【关键词】肝维维化中药复方肝纤维化是慢性肝病的共同病理学基础，是形成肝硬化的必经病理阶段，其特征是以

2、胶原为主的细胞外间质(ECM)成分合成增多和/或降解相对不足而在肝内过量沉积。近年来.freelRNA表达明显上调，Ⅰ，Ⅲ，Ⅳ型胶原降解幅度与MMPs表达量及酶活性呈平行关系［17］。体外实验显示其含药血清能有效抑制HSCⅠ、Ⅲ型胶原的表达，并呈药物量效关系；培养72h时，含药血清可显著抑制TIMPs的表达［18］。扶正化淤方［19］能降低模型大鼠肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量；抑制肝组织α-SMA、I型胶原蛋白表达；促进肝纤维化大鼠间质性基质金属蛋白酶酶原的激活与活性水平，促进胶原的降解。应用抗纤软肝颗粒预防与治疗肝硬化大鼠，肝组织Hyp定量及血清中HA，LN，IV-C，PCⅢ含量均明

3、显减少；其含药血清能抑制胶原生成率及I型胶原、TGF-β1分泌及其mRNA的表达；促进MMP-1的表达，抑制TIMP-1的表达，促进I、III型胶原的降解［20］。以复方861灌胃干预四氯化碳肝纤维化模型大鼠，中药组大鼠肝组织内Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA水平显著低于模型对照组，肝脏的纤维吸收消散［21］。益气活血解毒化痰方给二甲基亚硝胺(DMN)造模的大鼠灌胃，预防性给药明显降低肝组织纤维化半定量计分，显著抑制TGF-β1mRNA的表达，预防及治疗给药均明显降低肝组织Hyp含量［22］。3.2抑制HSC激活、增殖肝星状细胞的激活增殖在肝纤维化的发生发展过程中处于中心环节，细胞因子如转化生长因

4、子β1(TGF-β1)、血小板转化生长因子(PDGF)及其胞内信号转导途径发挥了重要作用。抑制或阻断这一环节是肝纤维化治疗的关键，中药对HSC增殖的抑制作用是通过抑制增殖相关的胞内信号转导实现的。扶正化淤方不仅可直接抑制HSC的增殖与I型胶原的分泌，并可抑制TGF-β1，PDGF等细胞因子，抑制HSC激活的旁分泌与自分泌途径［23］。中药复方861冲剂对体外培养的活化HSC具有抑制增殖的作用，在肝纤维化模型上能通过减少HSC分泌内皮素(ET-l)途径，抑制ET-1对HSC的收缩作用［24］；此外治疗组大鼠肝组织中MMP-2mRNA水平显著低于模型组而接近正常组，这有利于维持HSC处于静

5、止状态所需要的细胞外基质环境，对于抑制HSC的活化有重要意义［25］。抗纤软肝颗粒药物及含药血清能明显抑制PDGF诱导的HSC增殖，其机制与降低PDGF诱导的细胞内Ca2+的增加、抑制酪氨酸磷酸化蛋白、PI3-K及MEK-1的表达，干扰Ras-MEK-MAPK信号通路有关［26］。3.3促进活化HSC凋亡HSC凋亡可以减少增生活化的HSC数量，并且不引起溶酶体等细胞器的破坏，不引起微环境的炎症损伤，它是消除活化HSC的一种理想方式，也是导致活化的HSC减少的中心环节。通过凋亡HSC数量减少，ECM分泌减少，TIMPs合成下降，MMPs恢复活性，ECM降解增加，肝组织结构逐渐复原。复方中

6、药通过调节凋亡基因Bcl-2/Bax、细胞因子Fas/FasL、NF-κB的活性等途径促进HSC的凋亡。谭春雨等［27］以原位末端标记技术(TUNEL)染色、α-SMA免疫组化、Masson染色的三重复合染色法显示，经扶正化淤方治疗后DMN肝纤维化大鼠肝脏内HSC凋亡数量较模型组明显增加，表明促进活化HSC凋亡可能是扶正化瘀方治疗肝纤维化的重要机制。周光德等［14］用复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎6个月后，以α-SMA免疫组织化学染色标记肝组织内活化的HSC和TUNEL法标记凋亡细胞相结合显示凋亡活化的HSC，发现复方鳖甲软肝片能够促进活化HSC的凋亡。抗纤软肝颗粒药物血清［28］与H

7、SC-T6共同培养48h后，应用TUNEL法及流式细胞仪测定细胞凋亡、免疫组化检测Bcl-2／Bax，显示含药血清可诱导HSC凋亡；并能下调凋亡抑制分子Bcl-2，上调促凋亡分子Bax，促进HSC凋亡。丹芍化纤胶囊治疗大鼠四氯化碳中毒性肝纤维化能促进已活化的HSC大量凋亡；明显抑制肝组织中Bax表达［29］。调肝理脾方药物血清可以通过减少Bcl-2和FasL的表达与增加p53和Fas的表达，促进活化的肝星状细胞凋亡［30］。3.4下调模型大鼠差