化学原料药的管理与技术评价要求

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1、1化学原料药的管理与技术评价要求国家食品药品监督管理局药品审评中心2010年3月霍秀敏2主要内容一、SFDA对原料药的管理二、CMC资料要求与评价要点三、存在问题及解决办法四、小结3一、SFDA对原料药的管理《药品注册管理办法》第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。-----原料药要经过SFDA审批-----获得注册证后方可生产销售4《药品注册管理办法》第九十五条:“申请进口药品

2、制剂，……原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，则应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。”5二、CMC资料要求与评价要点原则：进口与国内研制药物的要求一致合成工艺研究及文献资料结构确证试验及文献资料质量研究试验及文献资料质量标准及起草说明，标准品或者对照品的来源及纯度等三批样品的检验报告书稳定性试验资料直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准6合成工艺研究及文献资料工艺路线设计的依据完整的工艺过程（化学反应方程式，起始原料，各步反应类型、反应条件及反应中间体，终产物的纯化/精制方法等）影响质量的关键合成步骤和关键工艺参数如果使用了特殊试剂、溶剂、

3、催化剂，或特殊反应条件，应予以说明各重要起始原料及关键中间体的内控标准，包括主要项目和限度，手性原料及手性中间体应包括手性控制指标工艺过程控制方法（HPLC法或TLC法控制反应进程），各反应中间体的定性鉴别（熔点/沸点、比旋度、IR法、NMR法、质谱法），并与文献数据进行比较制备工艺7重点关注：中试放大及用于制备临床样品的工艺，包括生产地点，批次与批量，起始原料、试剂、溶媒及中间体的质控指标，关键步骤的工艺参数范围，有机溶剂的使用情况，杂质的研究及分析方法验证等制备工艺8生产工艺及其验证重点关注：生产规模，以及与小试、中试规模的工艺路线，起始原料、反应试剂、溶剂的级别（由分析纯放宽至化

4、学纯或工业纯），工艺参数等有无变化生产工艺验证方案及验证报告（验证批次、规模、验证的关键工艺参数，以及结果评价等）评价：拟定工艺商业化生产的可行性及使用规定的原材料和设备条件下，按拟定工艺能否稳定地生产出符合预定质量标准的产品制备工艺9结构确证试验及文献资料化学名称、分子结构式（包括立体构型）、分子式、分子量测试样品的精制方法及纯度（纯度测定方法）如果为仿制药，可获得对照品，应提供对照品的来源、纯度等信息测试方法（元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振波谱、热分析、粉末X-射线衍射等），所用仪器及测试条件，包括针对立体构型、结晶溶剂（或结晶水）与晶型等的测试结构确证10重点关注：

5、所用方法是否与其结构测试需求相符，平面结构、立体构型、晶型、结晶溶剂及结晶水的测试结果是否与目标产物相符，或与被仿品一致结构确证11质量研究试验及文献资料质量研究试验包括研究项目的确定及方法学研究--研究项目的确定--方法学研究包括方法的选择与方法验证质量研究12--确定研究项目根据产品特性，制备工艺及稳定性研究结果确定质量研究项目研究项目包括：性状（外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等）、理化性质（熔点、比旋度、溶解性、吸收系数等）、鉴别、检查（一般杂质：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，杂质：在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，异构体，以及贮藏过程中的降

6、解产物等，残留溶剂，晶型，粒度，干燥失重或水分，溶液的澄清度与颜色，酸碱度等）和含量测定供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查细菌内毒素或热原、无菌等质量研究13重点关注：质量研究项目是否全面（既要考虑一般性要求，又要有针对性），能否充分反映产品的特性及质量变化的情况原料药重点考虑在制备过程中所用的起始原料及试剂、反应中间体及副反应产物，以及有机溶剂等对终产品质量的影响质量研究14--方法的选择与方法验证针对选定的研究项目及试验目的选择分析方法方法的选择要有依据，包括文献的及试验的依据常规项目可采用药典收载的方法杂质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比

7、较方法的优劣，择优选择所用的分析方法均应进行方法验证质量研究15重点关注：鉴别项方法的专属性，检查项方法的专属性、灵敏度和准确性，含量测定方法的准确性和重复性等，方法验证结果能否确认方法的可行性质量研究16质量标准及起草说明，标准品或者对照品的来源及纯度等----质量标准由检测项目、分析方法和限度三方面内容组成----分析方法应经方法验证确认可行后方能作为质量标准中采用的方法质量标准17质量标准项目和限度的确定--项目的设置既要有通用性，又要有