化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析

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1、化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉主要内容一、概述二、变更研究的基本原则三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）---国食药监注[2008]242号二OO八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。“Changeistheonlyconstant”－－“变化是唯一的永恒”变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。Chan

2、gemaygenerate“risk”－－变化可能产生“风险”本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。所涵盖的变更及变更研究项目:变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药

3、品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位原料药制备工艺变更的目的存在的主要问题地位原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。作用设计并打通工艺路线，制备目标化合物优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。可控性－重现性要好，要能保证不同

4、批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算工艺变更的目的保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。国家政策：环保和劳保专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线…工艺变更研究存在的主要问题1)提供的信息不全面起始原料、关键中间体或试剂的内控标准没有提供或不全面特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原

5、料的制备工艺路线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的信息…2)关注重点的错位对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够3)研究工作不全面，没有根据药物的规律进行药物的质量研究注重对变更后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的质量分析4)工艺研究与质量研究脱节忽视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性质量源于设计过程决定质量检验揭示品质二.变更研究的基本原则基本原则(一)药品生产企业是变更研究和研究结果自我评

6、估的主体药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，生产企业应当是最清楚的。要求:药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析:评价变更对产品品质的影响，即----变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。(二)全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响

7、。有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。这也是变更研究工作的出发点1.评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括-----对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如:对于变更前后产品杂质变化的考察----a.首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质谱（杂

8、质个数、杂质量）进行比较性分析。b.如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则