化学原料药中试放大

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1、化学原料药的中试放大技术部：张小朋1、中试—小型生产模拟试验药品生产申报的一个重要的基础内容2、进行中试的条件3、中试要实现的目标4、中试的研究内容5、新技术/设备的应用给中试放大赋予新的内涵6、小结1、中试——小型生产模拟试验是从小试验过渡到工业生产必不可少的重要环节；是在模型化的生产设备上（设备的设计要求和操作原理与生产设备相同）：基本完成由小试工艺向生产操作规程(草案)的过渡；确保按操作规程（草案）能始终如一地生产出预定质量标准的产品/中间体。2、进行中试的条件产品的合成路线已确定；小试的工艺考察已完

2、成：各部反应的工艺过程及工艺参数已确定（如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制，提取、分离、结晶、过滤、干燥等）；对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定（晶型、残溶）；小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定；必要的材质腐蚀性试验已经完成；已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础3、中试要实现的目标通过中试制订产品的生产工艺规程（草案）（含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗）。

3、证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性；产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受三废处理的方案及措施能为环保部门所接受；安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受；提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。3.1指导原则（第二稿）对化学原料药的中试放大提出了八项主要任务（1）考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求，是否适合工业化生产；（2）确

4、定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准；（3）验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求；（4）进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据；（5）根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法；（6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算；（7）提出“三废”的处理方案；（8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。3.2FDA于2004年1月公布的关于原料药的指导原

5、则中对原料药的制造部分要求提供3.2.1流程图：要求写出进行相关试验的详细地址；列出关键的过程控制及控制点等3.2.2工艺过程和过程控制的描述除了详细的工艺操作方法外，还要包含：•每步反应中所使用的起始原料和中间体的质量标准•设备类型（含材质）•母液套用，试剂、溶媒、辅料、中间体、原料等的回收操作方法3.2.3过程控制：含工艺参数、环境控制、过程测试、在线试验等4.1、中试阶段的研究内容确定放大方法：•经验放大法：主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征。•相似

6、放大法：主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大•数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法，它是今后发展的方向。4.2、设备材质与形式的选择与确定按小试验中对各步单元反应及单元操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求；选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢（H2SO4酸类）；反应釜或个单元操作所需的热传导的要求，配置相应的接口，选择相应的传热、传质、加热剂或冷却剂的类型；按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和各单元操作的设备

7、如结晶釜的型号。4.3、搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知，初步选择搅拌的类型和转速，并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速（推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式）4.4、反应釜传热面积的调整对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时，则需用反应釜内置排管或蛇管的方式来调整传热面，使其尽可能满足相关工艺的要求。4.5、精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备

8、的选择与确定设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工艺要求，得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案•原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造过程的任何变化•可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学性质有影响的任何变化4.5.1、晶型凡在质量标准中对晶型有要求的产品，对中试时产品精制结