原料药制备工艺研究及中试放大

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1、原料药制备工艺研究及中试放大引言原料药制备工艺研究及评价要点化学原料药的中试放大引言药品研发现状我国药品注册较为普遍的现象已有国家药品标准的审评思路原料药制备工艺研究及评价要点核心内容主要有：1.工艺路线的选择2.起始原料、试剂、有机溶剂的要求3.中间体质量控制的研究4.工艺的优化与放大5.工艺数据的积累和分析原料药制备工艺研究及评价要点6.杂质分析7.产品的精制8.三废处理方案9.工艺的综合分析一、工艺路线的选择技术评价要素理论依据文献依据试验依据二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求起始原料选择的一般原则质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的质检

2、报告，根据工艺路线的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的质量研究并提供质控方法；对于具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该原料在制备过程可能引入的杂质有一定的了解。起始原料、试剂、有机溶剂的要求FDA的要求：原料药的重要结构组件有商业来源其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料、试剂、有机溶剂的要求2.溶剂、试剂的选择一般来说应选毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶

3、剂，控制使用二类溶剂。一类溶剂：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷二类溶剂：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氢呋喃等27种溶剂三类溶剂：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27种溶剂四类溶剂：尚无足够的毒理学资料三、中间体质量控制的研究关键中间体，对终产品的质量和安全性有一定影响，需进行质量控制。一般中间体，质量要求相对简单。新结构的中间体，需进行结构确证，质量研究。四、工艺的优化与放大中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，需要说明的是中试规模的设备、流程应与工业化生产一

4、致。工艺优化过程是一个动态的过程，应注意反应条件、原料、试剂的种类、规格变化前后产品质量的比较。五、工艺数据的积累与分析贯穿药物研发的整个过程数据积累应考虑的内容：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果，并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。参考表格工艺数据的积累与分析生产时间：生产地点：包装：批号工艺参数投料量产品重量收率质检外观熔点沸点晶型有关物质含量结晶水结晶溶剂其它六、杂质分析应考虑的要点起始原料引入的杂质异构体副反应产物溶剂、试剂、中间体的残留痕迹量催化剂无机杂质七、产品的精制纯度的要求晶型的要求有机溶剂的使用操作

5、简便八、三废处理环境保护劳动保护三废处理方案九、工艺的综合分析自我评价化学原料药的中试放大中试——小型生产模拟试验进行中试的条件中试要实现的目标中试的内容小结1.中试——小型生产模拟试验小试到工业生产必不可少的环节在模型化的生产设备上基本完成由小试向生产操作规程的过渡确保按操作规程能始终如一地生产出预定预定质量标准地产品2、进行中试的条件产品的合成路线已确定小试的工艺考察已完成对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定小试的3－5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定必要的材质腐蚀性试验已经完成已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准3、中

6、试要实现的目标制订产品的生产工艺规程(草案)证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受三废处理方案及措施能为环保部门所接受安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受FDA对原料药制备的要求流程图工艺过程和控制的描述详细的工艺操作方法每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准设备类型母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法4.1中试阶段的研究内容确定

7、放大系数考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数？终产品批量：小剂量品种达到单剂量的10000倍以上大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类单元反应体积不小于20立升4.2设备材质与形式的选择与确定按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求，选定各单元反应使用的反应釜的材质，如搪玻璃（氢氟酸、强碱）不锈钢反应釜或单元操作所需的热传导的要求，选择相应的加热剂或冷却剂的类型按放大系数确定相应设备的容量，选定反应釜和各单元操作的设备

8、的型号4.3搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求