原料药中试流程及典型问题汇总.doc

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1、.原料药中试流程及典型问题汇总中试阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题。虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变，但各步化学反应的最佳反应工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。因此，中试放大很重要。正确认识并把握关键问题，需要逐步推进：准确认识中试和小试的区分点小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上，两者是要完成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作，化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料

2、的分析认定，拿出合格试样，且收率等经济技术指标达到预期要求，就可告一段落，转入中试阶段。中试过程要解决的问题是：如何釆用工业手段、装备，完成小试的全流程，并基本达到小试的各项经济技术指标，当然规模也扩大了。该过程也不乏创新、发明的內容。如：小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿，往往是举手之劳，但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵，采用何种计量方式，以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题，这就不是简单的放大了，有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋，甚至很难达到满意的结果，中试就是要解决诸如此类的釆

3、用工业装置与手段过程中所碰到的问题；不仅保含小试中非常注意的物料衡算，也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题....为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。我们应该体会到原料药的制备应原料药的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进行。原料药及中间体开发的一般步骤是：文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。进入中试具备的基础条件进入中试阶段，实验

4、具备的基础条件：页脚.1、小试收率稳定，产品质量可靠。2、造作条件已经确定，产品，中间体和原理的分析检验方法已确定。3、某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。4、进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。5、已提出原材料的规格和单耗数量。6、已提出安全生产的要求。进入中试研究成熟可使用的研究方法关于中试放大的方法重要下面几种有：经验放大法：主要是凭借研发经验通过逐级放大(小试装置－中间装置－中型装置－大型装置)来摸索反应器的特征和反应条件。它也是目前药物合成中采用的主要方法。相似放大法：主要是应

5、用相似原理进行放大。此法有一定局限性，只适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大。数学模拟放大法：是应用计算机技术的放大法。它是工业研究中常用地模拟方法，在兵器工业中应用较为广泛。现在引入了制药行业，它是今后发展的方向。此外，微型中间装置的发展也很迅速，即采用微型中间装置替代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉，建设快。现在国外地制药设备厂商已注意到这方面的需求，已经设计制造了这类装置。中试研究目的和任务是什么中试放大阶段的目的和任务：中试的目的：中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节

6、；在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。总之，页脚.中试放大要证明各个化学单元

7、反应的工艺条件和操作过程，在使用规定的原材料的情况下，在模型设备上能生产出预定质量指标的产品，且具有良好的重现性和可靠性。产品的原材料单耗等经济技术指标能为市场接受；三废的处理方案和措施的制订能为环保部门所接受；安全，防火，防爆等措施能为消防，公安部门所接受；提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。中试生产的任务主要有以下十点，实践中可以根据不同情况，分清主次，有计划有组织地进行。1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。在放大中试研究过程中，进一步考核和完善工艺路线，对每一反应步骤和单元操作，均应取得基本

8、稳定的数据。考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时，应重新选择其他路线，再按新路线进行中试放大。2、设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。