他汀类药物应用中的实际问题

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1、他汀类药物应用中的实际问题孙英贤中国医科大学附属第一医院他汀适应症随着大规模临床试验的不断发表，他汀的应用越来越广泛：降血脂冠心病冠心病等危症强化他汀治疗4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治疗P=安慰剂治疗发生CHD事件的患者比例％TNT：阿托伐他汀80mgTNT：阿托伐他汀10mg辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀筛查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)1

2、90(4.9)210(5.4)70(1.8)将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)，仍可显著获益他汀类每次剂量翻倍，疗效仅增加“6%”10204080LDL的下降(%)mg他汀-10-20-30+10mg-6%+20mg-6%+40mg-6%-40-500他汀类的“6”定律依折麦布联合辛伐他汀：降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍平均变化%10mg依折麦布10mg+辛伐他汀10mg80mg40mg20mg辛伐他汀*联合治疗与单用他汀比较p<0.01Davidson,JACC2002;40:212

3、5美国脂质学会（NLS）他汀安全性评估工作组报告他汀类药物不会增加癌症的发生率(AmJMed.2001;110:716-723)不会增加其他非心血管疾病常见的不良反应：消化道症状(恶心、腹胀等）少见不良反应：肾、神经系统等严重的少见不良反应：肝脏毒性，肌肉毒性他汀类药物的肝脏不良反应他汀类药物的主要代谢场所是肝脏，肝脏损害主要导致ALT和AST升高。临床表现：急性肝功能衰竭、肝炎、胆汁郁积。无症状性转氨酶升高（多见）发生率为0.5%~2.0%，且该比例随剂量增加而升高，严重程度与种类和剂量有关。应警惕他汀治疗患者所报告以下信

4、息：黄疸、不适、疲乏和昏睡等有关症状，这可能是并发肝毒性的信号。肝毒性证据如下：黄疸、肝肿大、直接胆红素增加、凝血酶原时间延长，而不是单纯转氨酶升高。确定肝损害优选检查指标是胆红素，如排除胆道阻塞胆红素预测肝损害价值高于单纯转氨酶水平变化如果医师明确了他汀引起肝损害的客观证据，应终止使用他汀。他汀类药物的肝脏不良反应0.5%-2.0%转氨酶升高，多发生在开始用药后的3个月之内，呈剂量依赖性，并在降低用药剂量或停药后恢复至用药前水平。剂量依赖性。胆汁淤积和活动性肝病-禁忌症。无确切证据表明可加重肝病。对乙肝和丙肝引起的慢性转氨

5、酶升高患者的预后并无影响。脂肪肝经治疗高脂血症后，可使转氨酶下降。1.AnnPharmacother1995;29:743-7592.ArchInternMed1991;151:43-493.Circulation2002;106:1024-284.NEnglJMed2002;346:1221-31肝功能监测关于肝功能与他汀安全性推荐：对考虑应用他汀和其他降脂药物患者常规进肝功监测，若发现异常，应进一步寻找原因。应在下列时间测定转氨酶水平：开始治疗前，治疗12周时，剂量增加后，此后定期监测。然而，现有证据不支持常规监测肝功能

6、。起始剂量和中等剂量他汀治疗，肝酶（ALT或AST）升高>3×正常上限（ULN）比率<1%，高剂量（80mg/d）则达2%～3%。大多数情况下，肝酶升高＜正常上限3倍，如>3倍，需要降低用药剂量或停药。尚无他汀类药物引起药物性肝衰竭死亡的报道。发现单纯性、无症状转氨酶升高1-3ULN（正常上限），不必中断他汀治疗。单纯性、无症状转氨酶升高>3ULN，应行复查，如仍升高，需要排除其他原因。依据临床判断，可考虑继续他汀治疗、减少剂量或停用他汀。按照肝病专家组建议，慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者可安全地应用他汀。

7、合并肝病患者他汀应用：慢性肝病或代偿性肝硬化不是免用他汀的指征，只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是禁忌证。非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎采用他汀治疗不但不会增加肝损害且能改善肝脏组织学变化。肝脏安全性探索GREACE肝功能亚组分析入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者(定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高<3×ULN)随机接受阿托伐他汀10-80mg(平均24mg/日)或常规治疗评估他汀用于轻中度肝功能不全患者的疗效和安全性Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:1

8、0.1016/S0140-6736(10)61272-X.阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草