资源描述：
《阿尔兹海默病的表观遗传学机制及相关药物研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、阿尔兹海默病的表观遗传学机制及相关药物研究 随着人口的老龄化，认知障碍疾病如阿尔兹海默病（Alzheimer’sdisease,AD),已成为危害社会人群健康的重大疾病之一。尽管AD发病的具体机制仍不十分明确，但P淀粉样蛋白及Tau蛋白异常修饰等在病理过程中的关键作用，已被广泛公认。由于对AD病理靶点的研究还不够深入，目前尚缺乏有效治疗药物，因此，寻找更准确有效的治疗靶点和相关药物，成为AD治疗研究重中之重。 表观遗传学（epigeics)是与遗传学（geic)相对应的概念，是对经典遗传学的有益补充；其认为在不改变基因序列的条
2、件下，生物体从基因到基因表型之间存在一种调控，这种机制即“表观遗传学”的含义。尽管已被提出70余年,但直到近10余年，随着科学家们对这种“获得性遗传”的进一步认识，才成为生命科学界最热门的研究之一。因此,研究者们转换思维，从表观遗传学角度对AD发病及治疗进行了研究，发现了一系列表观修饰的关键酶类，以及对这些酶类发挥影响的药物，从而为AD药物研发提供了新的思路和研究方向。本文拟就AD的表观遗传学治疗研究综述如下。 1阿尔茨海默病（AD)概况 阿尔茨海默病（AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。它是
3、最常见的痴呆类型，西方国家[中50%?70%的痴呆属于AD。其病因及发病机制复杂，涵盖了遗传和环境的危险因素，涉及成千上万个基因表达的改变，以及多种信号途径的上调，如P淀粉样肽O化;其中组蛋白氨基末端上的赖氨酸、精氨酸残基是修饰的主要靶点,这些组蛋白翻译后修饰(post-translationalmodifications,PTMs)对基因特异性表达的调控，是其表观遗传学的重要标志。正常机体内，组蛋白修饰保持着可逆的动态平衡。一般而言,组蛋白乙酰化是在组蛋白乙酰转移酶（histoneacetyl-transferase,HATs)
4、的催化下，从乙酰辅酶A上转移乙酰基到组蛋白N-末端的赖氨酸残基上；由于乙酰化中和了组蛋白的正电荷，使组蛋白末端和相关DNA带负电荷磷酸基团之间的作用减弱，降低了组蛋白和DNA之间的亲和力，这种染色质构象的放宽有助于转录因子向靶基因片段聚集并利于转录的进行。而去乙酰化则是组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases,HDACs)将乙酰基从乙酰化组蛋白转移到乙酰辅酶A上，形成了致密的染色质状态，从而使基因转录下降或沉默。 2.2DNA甲基化 DNA甲基化较组蛋白修饰更进一步，是表观遗传学的又一重要机制。DNA甲基化主要
5、是在DNA甲基转移酶（DNAmethyltransferase,DNMTs,包括DNMT1、2、3a/b和4)催化下，将同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)-甲硫氨酸循环中S-腺苷甲硫氨酸（SAM)中的甲基，由四氢叶酸转移到胞嘧啶的第5位上形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine,5-mC)。其中，相邻的胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpGs)是最主要的甲基化位点。在人类基因组中，CpG以两种形式存在：一种分散存在于DNA中，其CpG70%?90%的位点是甲基化的；另一种CpG呈密集分布于一定区域，称之为“CpG
6、岛”（CpGislands),通常位于或接近基因启动子区（promoterregions),在正常人体基因组中处于非甲基化状态。CpG岛中的胞嘧啶甲基化可以阻碍转录因子的结合，从而可致基因沉默。一般而言，高度甲基化的基因可致表达抑制,而低甲基化的基因可增强基因表达或过表达。 2.3非编码RNA 表观遗传学调控机制涉及RNA的主要包括:miRNA、siRNA以及维持细胞周期的沉默rRNA基因的一部分。 miRNA是较短的双链RNA分子，约有22个核苷酸，于机体自身基因即细胞核及细胞质中较大的RNA前体，有自己的启动子和调控元件
7、。人类基因组中有约700?800个miRNA。这些小分子RNA在转录后通过绑定靶mRNA,从而抑制转录或诱导mRNA分裂降解。大多数miRNA具有高度保守性和组织特异性，可以调控机体中30%?50%的蛋白质编码基因。siRNA长短与miRNA相似，作用方式也有很多相同之处，区别在于siRNA可以体外合成,多由外源性导入或感染诱导产生。 重复rRNA基因的复制为真核生物核糖体提供了初始活性位点，在基因表达中是蛋白质合成的热点区。不同细胞类型可表现不同的活性rRNA比率,提示随着细胞发育分化，rRNA基因拷贝数比例会发生改变。沉默r
8、RNA的表观遗传学方式在这个过程中发挥了重要作用,使活性和非活性rRNAs保持了动态平衡。 2.4染色质重塑、基因印记和X染色体失活 染色质重塑（chromatinremodeling)指基因复制、转录和重组等过程中，核小体位置和结构及其中的组
