apoe基因多态性与疾病关系研究进展

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1、ApoE基因多态性与疾病关系研究进展【关键词】载脂蛋白E;基因多态性;血浆;冠状动脉疾病;高脂血症;脑栓塞  载脂蛋白E(apolipoprotEinE,ApoE)是血浆中重要的载脂蛋白之一。ApoE主要在肝脏合成、分泌和代谢,参与脂质的运输、储存及排泄,有修复组织、抑制血小板聚集、免疫调节等作用。近年来研究发现,ApoE基因多态性与冠心病(coronaryheartdisease,CHD)、高脂血症、脑梗塞、Alzheimer病(AD)和慢性乙型肝炎等疾病有着密切的关系。现就近年来国内外专家学者对ApoE与疾病关系的研究进展综述如下

2、:  1ApoE基因多态性及生化基础   人ApoE的基因位于第19号染色体长臂13区2带(19q132)上,基因全长为3.7kb,含有4个外显子和3个内含子,其cDNA长为1.163kb。ApoE蛋白前体由317个氨基酸组成,含有18个氨基酸信号肽,成熟的ApoE蛋白由299个氨基酸组成。ApoE基因有三个等位基因,即E2,E3和E4,共构成6种不同的基因型:3种纯合型(E2/E2、E3/E3、E4/E4)和三种杂合型(E3/E4、E2/E3、E2/E4)。其基因频率因不同的种族和地区存在差异,在一般人群中,E2约占8%,E3约占7

3、8%,E4占14%。由于编码ApoE肽链上第112位和158位氨基酸相对应核苷酸的差异,三种不同的等位基因转录、翻译成三种不同的蛋白异构体。即ApoE3肽链的第112和158位上的氨基酸分别为半胱氨酸(Cys)和精氨酸(Arg),而ApoE2是在第158位上的Arg被Cys取代,ApoE4则在第112位上的Cys被Arg所取代。ApoE存在于多种脂蛋白颗粒中,是正常人血浆脂蛋白中重要的成分。ApoE在参与脂质的转运、储存、利用及排泄中发挥重要作用,作为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、高密度脂蛋白(HDL)的重要组分,有利

4、于这些脂蛋白(LP)的结构稳定。与高脂血症、动脉粥样变(AS)及CHD等密切相关。摄取的脂质在细胞内代谢和分布过程中,ApoE对其有重要调节作用,从而对细胞内脂质过氧化产生影响。ApoE通过与低密度脂蛋白受体(LDL-R)和肝ApoE受体结合,促进CM、低密度脂蛋白(LDL)、VLDL的降解,且有转运和调节脂类代谢的作用,特别是与机体总胆固醇(TC)的代谢密切相关。在神经系统中,ApoE参与胆固醇及磷脂的动员和再分布,调节脂质代谢、维持胆固醇平衡,同时也参与神经系统发育和损伤后的修复过程。  2ApoE基因多态性与疾病的关系  2.1

5、ApoE基因多态性与CHD的关系ApoE自20世纪70年代被发现以来,不断被人们研究和认识。VanBockxmeer[1]的研究结果表明,ApoE基因是CHD风险因子,但Stengard[2]持否定观点。而国内也有学者[3]实验结果表明,不论男性或女性ApoE携带者患CHD的危险性均上升。ApoE与CHD的关系不仅与统计的标本大小有关,也与其它因素有关。许多证据认为[4],ApoE多态性是CHD早期及发展过程中个体差异的主要原因。ApoE4是脂质代谢紊乱和CHD的重要遗传标记。有的学者认为[5],ApoE4是早发性CHD发病的独立危险

6、因素,Meta分析表明,ApoE4携带者比不带ApoE4者患CHD的危险性显著增加[6,7]。而E2等位基因的作用是降低胆固醇浓度,对冠状动脉硬化的发展有防护作用,YangSL[8]研究也发现冠状动脉硬化病(coronaryarterydisease,CAD)患者中,E2等位基因频率显著低于对照组。由于ApoE在人体脂类代谢中起关健性的作用,不同的ApoE蛋白异构体和受体结合的能力不同,因此,通过ApoE等位基因多态性的检测可以预测CHD的危险性。  2.2ApoE基因多态性与高脂血症的关系胆固醇以VLDL形式通过ApoE的介导可以在

7、体内重新分布,血浆中游离的胆固醇转化为胆固醇脂需经卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT)作用,LCAT需要经载脂蛋白AI(ApoAI)、载脂蛋白D(ApoD)作为辅助因子并经ApoE活化,ApoE必要时可代替ApoAI的作用。ApoE在参与脂质的转运、储存、利用及排泄中发挥重要作用,作为CM、VLDL、HDL的重要组分有利于这些LP的结构稳定与高脂血症密切相关。摄取的脂质在细胞内代谢和分布过程中,ApoE对其有重要调节作用,从而对细胞内脂质过氧化产生影响并主,表明由于ApoE含量太少,导致富含甘油三酯(TG)的脂蛋白清除障碍。ApoE与血

8、脂的关系密切:CM、VLDL清除是由于ApoE介导完成的,当ApoE缺陷时导致高脂血症。ApoE2与LDL受体亲和力低下,因此含ApoE2的VLDL残基从血浆中清除速度慢,导致LDL受体上调,最终导致LDL-C水平下降和

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