水相分散荧光有机纳米粒子之制备、表征及其生物成像研究

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1、水相分散荧光有机纳米粒子之制备、表征及其生物成像研究第一章前言人类的生活离不开纳米粒子：它们以蛋白复合体和其他细胞组分的方式成为生命体的重要组成部分；在工业上，它们可以作为粘合剂来应用，也可以作为化学合成中的催化剂；它们可以应用到药物制剂领域协助药物传递到生物体内的指定部位。除了这些实际应用之外，纳米粒子之所以引起人们这么大的科研兴趣还在于它所展现的独特的性质介于分子（原子）和宏观物体之间的性质。纵观研究胶体体系的科技文献，明显可以看出有很多研究无机纳米粒子、聚合物分散体系以及相应的形成机理的著作，而基于有机体系的纳米粒子形成机理研究却很少。此外现有对纳米粒子形成机

2、理的研究与经典的胶体粒子形成机理并不完全相同，这也相应地激发了科研工进一步对有机体系纳米粒子的制备方法、性质及形成机理的研究兴趣。由于大多数有机分子是疏水的，所以水相合成法为研究有机纳米粒子提供了一个广阔的平台，本论文将从水相分散的有机纳米粒子的制备方法入手简要的介绍目前制备有机纳米粒子的研究现状。1.1水分散有机纳米粒子的制备方法1.1.1化学合成法化学合成方法是制备水分散或者水溶性的有机分子的经典方法，主要通过调节有机分子外围的基团来改变分子的亲疏水性质，例如目前广泛研究的，可用于药物传输和生物治疗的水溶性树枝状分子[2-4]，如图1.1所示。这种方法的优点是可

3、以通过分子设计赋予分子多种功能，例如药物传输的靶向性，亲水性等。1.1.2乳液法及溶剂置换法乳液法是药剂学上经常使用的制备水分散纳米颗粒的方法，通过这种方法可以将疏水性（或者亲水性很差）的药物分子分散在水溶液中。这类方法又可以概括为乳液蒸发法和乳液扩散法，如图1.2所示。(1)乳液蒸发法将疏水的分子和乳化剂共同溶在亲脂型的溶剂中（过程I），或者将疏水的分子与疏水的生物可降解的聚合物（如polylactides等）共同溶解在亲脂型的溶剂中，而后加入到含有表面活性剂的水中，继而通过蒸发的方法除去溶剂[5-7]。在亲脂型溶剂的作用下（过程I，II），通过一个乳化的中间阶段

4、确定粒子的尺寸。在这个水包油乳液体系中，粒子尺寸的分布可以通过机械搅拌来调整其均匀分散性[8,9]。从微乳液到纳米分散液的转变是通过蒸发或者挥发出溶剂实现的，所得纳米分散液的尺寸分布依赖于微乳液的分散性，粒子的平均粒径取决于乳液中的基质浓度。(2)乳液扩散法水饱和溶剂相（含疏水的聚合物和小分子）与溶剂-饱和水相（含有保护作用的胶体）通过最初的搅拌、乳化而后达到热力学平衡（过程III）。随后由于水分子的不断引入，体系的扩散平衡被干扰，溶剂向水相扩散直到聚合物和小分子的临界溶解点，聚合物和小分子缠结形成纳米粒子[10,11]。特别需要指出的是，在乳化的制备过程中，进一步

5、的研究表明，如果稳定剂是嵌段双亲共聚物分子则可以直接形成胶束，不需要助表面活性剂分子额外加入，而后直接制备含疏水药物的水分散胶束，我们称之为胶束法。此方法制备纳米粒子，在本论文的后续章节中也有使用。第二章沉淀法制备有机纳米粒子及其性质研究2.1引言自沉淀法成功制备无机纳米粒子以来，Nakanishi研究小组于1992年率先提出了使用沉淀法制备无支撑（Free-standing）的有机微晶[1]。这种微晶的无支撑状态有助于研究有机纳米粒子的本征特性，因为粒子没有沉积在任何外在的衬底上面，从而排除了外来物质的干扰。受此启发，我们以这种简单快捷的沉淀方法为基础，通过进一步

6、地优化方法，来制备水分散的稳定的有机纳米粒子。相比于常用的表面活性剂包覆或者无机矩阵掺杂染料的有机纳米粒子而言，我们把这种没有任何外来支撑物，单纯地靠分子间自组装形成的纳米粒子形象的称为裸露的纳米粒子。在本章中，我们详细地研究了利用无定形有机分子制备的有机纳米粒子的物理化学性质，推测了无定形分子制备纳米粒子的形成机理，证实了在含有良溶剂的混合体系中存在软粒子；在进一步地透析过程中发现随着THF除去，其可以转化为更稳定的硬纳米粒子，同时系统地分析了有机纳米粒子的尺寸可控性，及胶体稳定性等影响因素。另外，考虑其以后的生物应用，我们主要侧重于纳米粒子在水中的稳定分散性，因

7、此在有机分子的选取上，采用无定形的分子而非强结晶性分子，来制备水分散有机纳米粒子；并通过分析不同结晶能力的分子在制备过程中表现出的胶体分散性，论证了这一设想应用于制备稳定水分散纳米粒子的可行性。2.2沉淀法制备无定形有机纳米粒子2.2.1制备方法图2.1给出了本章所采用的改进的沉淀法制备纳米粒子的装置示意图。根据Nakanishi的报道，经典的沉淀制备的纳米晶体是将有机分子溶解于其良溶剂（例如四氢呋喃）中，而后将此溶液注入到激烈搅拌的水中，形成过饱和溶液，历经成核、增长的过程，形成纳米晶体[2]。此时体系中含有两种溶剂，水和四氢呋喃。我们则引入透析的过程，进一步