体外循环中炎症反应机制及其防治

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1、体外循环中炎症反应机制及其防治［摘要］体外循环可通过多种因素诱发激活炎症介质，炎症介质进一步作用激活中性粒细胞、血管内皮细胞等产生毒性物质，造成组织损伤。深入发掘体外循环中的这种炎症反应机制并找到理想的控制方法是有待深入的重要课题。［关键词］体外循环；炎症反应；补体；内毒素体外循环（cardiopulmonarybypass，CPB）于20世纪50年代初步应用于临床，为心脏、大血管及其他手术提供了一可控制的环境。但CPB过程中由于血液与管道等异物接触致补体系统激活，器官缺血再灌注损伤，内毒素释放等

2、因素可诱发全身性炎症反应［1］，其持续存在可引起多器官功能衰竭（multipleorgandysfunction，MODS），严重影响术后患者的恢复。发展控制这种炎症反应的措施是当前多数研究的重点。本文就CPB中炎症反应发生机制及其防治措施的研究进展作一综述。1炎症反应机制1.1补体活化CPB中血液暴露于非生理接触面可激活旁路途径产生补体活性片段C3a和C5a［2］，鱼精蛋白中和肝素的过程中形成的复合物可激活经典途径，导致补体C4a和C3a的水平增加，而肠道内毒素释放入血可同时激活上述两种途径［3

3、］。此外，CPB中的产物，如纤溶酶、激肽等也可激活补体系统。大量的补体活性片段C3a，C5a的产生，可促使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，增加血管通透性，C3a是有效的血小板聚集因子，能导致冠状血管收缩及抑制心肌收缩力，而C5a能刺激中性粒细胞聚集并黏附到内皮细胞上，使其释放氧自由基、溶酶体酶、白介素，导致细胞损伤［2］。1.2炎症介质大量产生1.2.1细胞因子CPB中补体活化，肠道内毒素的释放，缺血以及再灌注损伤，因子间相互作用等因素均可使免疫细胞（淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞等）、

4、基质细胞（内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等）和某些肿瘤细胞分泌细胞因子［4］。主要包括促炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）等，和抗炎症细胞因子，如白介素-10（IL-10）、白介素-4（IL-4）等。TNF可能通过介导血管内皮功能失调、代谢性酸中毒、发热和循环休克导致血流动力学不稳定和心功能障碍［5］。IL-6的升高可致内源性介质的释放诱导急性期炎症反应的发生［6］，与CPB后心衰有关。IL-8是一个有效的中性粒细胞趋化因子，可使中性粒细胞大量聚

5、集并在再灌注时产生呼吸暴发，形成大量的自由基，与CPB后肺损伤有关。IL-10、IL-4则相反，可抑制促炎症因子的释放而起保护作用。细胞因子间相互促进和拮抗，其平衡对炎症反应程度和患者预后有重要意义。1.2.2激肽-激肽释放酶与凝血-纤溶系统血液暴露于CPB回路时，在激肽释放酶原、高分子激肽原存在条件下，凝血因子Ⅻ活化成Ⅻa（FⅫa），可激活Ⅺ，放大内源性凝血级联反应，促使凝血酶形成和激肽释放酶原转化为激肽释放酶，激肽释放酶的形成，又大大加速了因子Ⅻ的激活，并裂解高分子激肽原形成缓激肽导致血管平滑

6、肌舒张及血管通透性增高［7］，且使纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶不仅触发纤溶，也可直接激活FⅫa放大炎症反应。1.2.3中性粒细胞与黏附分子CPB中多种炎症介质均可刺激中性粒细胞发生趋化反应，穿过毛细血管进入间质组织并与内皮细胞发生黏附。凝血酶、组胺、C3a、C5a、TNF、IL-1、白三烯B4等可诱导中性粒细胞、内皮细胞表面特异黏附分子的表达，从而促进两者之间的黏附。目前发现了三类有关的黏附分子家族：选择素、整合素家族、免疫球蛋白超家族，每一黏附分子与对应的受体结合而锚定细胞。黏附激活后的中性粒细

7、胞脱颗粒释放毒性产物：细胞内颗粒蛋白酶、毒性氧基团和花生四烯酸代谢产物，机体对中性粒细胞释放酶的正常调节机制为：抗蛋白酶可中和中性粒细胞蛋白酶活性，CPB中，中性粒细胞不受调控的激活和脱颗粒，引起炎症级联反应，造成组织损伤。1.2.4血小板活化因子（PAF）PAF是由血小板、血管内皮细胞合成的磷脂化合物，其受体广泛分布于人体各种组织中。PAF能活化血小板、促进纤维蛋白沉积、增强炎症细胞的功能和激活补体等，在CPB后心肌和肺损伤中扮演了重要角色［8］。1.2.5氧自由基组织再灌注损伤和白细胞活化后产

8、生大量的氧自由基，它们增加细胞膜的通透性，降低术后心肺功能，另外，还破坏组织对一氧化氮（NO）的利用，加速心肌中缺血再灌注后的小血管栓塞。1.2.6花生四烯酸代谢产物来源于中性粒细胞和CPB时的胸腔积液，主要由白三烯、前列腺素和血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）组成。TXA2能导致强烈的血管收缩并促使血小板聚集；而前列腺素中前列腺素E1、前列环素则拮抗TXA2的作用，使血管舒张及抗血小板聚集［9］；白三烯增强血管通透性，促进炎症反应。1.3血管内皮活性物质释放1.3