缺血性脑损伤的酸敏感离子通道研究进展

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1、缺血性脑损伤的酸敏感离子通道研究进展【关键词】酸敏感离子通道；缺血性脑损伤；酸中毒；神经保护　　缺血性脑血管疾病的发病率、死亡率及致残率均较高，它与心脏病、恶性肿瘤构成了人类三大死因。探索缺血性神经元损伤的机制将有助于缺血性脑损伤的预防和治疗。尽管最近几年从细胞学和分子学角度研究脑缺血损伤机制已取得了巨大的进步，但到目前为止仍找不到有效的治疗缺血性脑卒中的神经保护药物。虽然离体试验结果提示，谷氨酸受体介导的兴奋毒性效应在缺血性细胞损伤中起着重要的作用。但由于谷氨酸受体拮抗剂在临床应用的失败，人们开始在谷氨酸受体以外寻求有效的神

2、经保护因子。多年来，酸中毒被认为是缺血性脑损伤的主要机制之一［1］。最近的研究发现，胞外pH值的下降能激活一种在中枢和周围神经元中广泛存在的特殊的配体门控通道，即酸敏感离子通道。这个发现极大地改变了对脑缺血损伤的认识，为酸中毒介导的、谷氨酸非依赖的神经元损伤机制提出了一个新的研究方向，也让在缺血性脑卒中病人身上寻找新的有效的治疗靶点的人们看到了曙光。1酸敏感离子通道(Acid-sensingionchannels，ASICs)酸敏感离子通道(Acid-sensingionchannels，ASICs)也称作H+-门控离子通道（

3、H+-gatedcationchannels），属于ENaC/DEG（EpithelialNa+channel/degenerin，上皮钠通道/退变素）超家族中的一员［2］。迄今为止已发现4种不同基因编码的7个亚基：ASIC1a、ASIC1b、ASIC1b2、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4［3］。ASICs在中枢神经元和周围感觉神经元中广泛存在，但不同的亚基存在分布特异性。Alvarez等［4］应用免疫组织化学和蛋白质印迹分析技术发现，ASIC1a在大脑皮层、海马、杏仁核和小脑等脑组织中有广泛的分布，胞外轻

4、微的pH值下降可激活这些通道。此通道的pH0.5(pH0.5即酸激活的离子电流为最大值50%时的pH值)是6.2。同源的ASIC1a对Na+和Ca2+［5］由选择性的通透性。ASIC1b仅在感觉神经元上有表达。同源ASIC1b的pH0.5是5.9，仅通透少量的钙离子。ASIC2a亚单位在外周感觉和中枢神经系统中分布广泛，其同聚体通道对H+的敏感性较高（pH0.5=4.4）。ASIC2b亚单位在外周感觉和中枢神经系统中均有表达，其同聚体是没有功能的质子门控通道，但可和其它ASIC亚基形成有功能的异聚体。ASIC3主要在背根神经节

5、内表达。ASIC4在脑垂体前叶有高度表达，如同ASIC2b一样不能形成功能性通道。另外有研究证明，异聚体通道ASICla+ASIC2a在脑中有表达，而ASIC2a+ASIC3则在脑和DRG中均有表达。各种同聚体和异聚体ASICs有不同的pH敏感性、离子选择性和通道动力学特性。2ASICs的激活与缺血性脑损伤对局部脑缺血标本的超微结构研究发现，胞内线粒体的衰竭和Ca2+的超载在形态学上显示了局部脑缺血细胞损伤的主要特征。胞内过量的Ca2+激活一连串的细胞毒性事件导致胞内的酶激活从而引发蛋白质、脂类和核酸的降解［6］。2.1酸中毒

6、与缺血性脑损伤在正常的脑组织中，胞外的pH（pHo）维持在7.3，而胞内pH(pHi)在7.0。而各种生化反应和细胞的新陈代谢依赖一个稳定的酸碱平衡环境，所以维持组织pH值的稳定对正常脑功能的发挥是至关重要的。同样，各种膜受体和离子通道的激活也受pH值的影响。正常脑组织需要通过葡萄糖的有氧氧化来提供能量。但在脑缺血期间，氧供不足致使脑组织进行无氧的糖酵解，产物乳酸和ATP水解产物质子的积聚致缺血性组织周围的pH值显著下降，严重脑缺血或血糖过高时可导致缺血区组织周围的pH值明显地从6.5降到6.0［7,8］。长期以来认为酸中毒是

7、引起缺血性脑损伤的主要机制之一。大量的体内外研究表明，酸中毒极大的加重了神经元的缺血性损伤，并且梗死面积和酸中毒的程度直接相关［9］。由缺血产生的酸中毒如何引起神经元损伤的确切机制多年来一直存在争论。最近的研究发现酸中毒激活了一种特殊的膜通道家族成员，即ASICs，极大地改变了对脑缺血损伤机制的认识，并为谷氨酸非依赖的神经元损伤提出了新的学说［5,10］。2.2谷氨酸在缺血性脑损伤中的作用谷氨酸是存在中枢神经系统内主要的兴奋性神经递质。脑缺血时胞外大量释放的谷氨酸激活NMDA受体后引起胞内Ca2+超载而导致的神经元损伤是多年来

8、一直关注的焦点。然而，大量的临床试验结果表明NMDA受体拮抗剂在临床上的神经保护作用不尽人意，主要原因是该拮抗剂严重的副作用和它在脑缺血超早期＜1h的治疗时间窗［11］。另外，它抑制脑缺血后期神经元正常生理功能的恢复。Tang等人［12,13］发现胞外pH值的下降能抑制NMD