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1、移植物抗宿主病的免疫干预药物及机制研究论文【摘要】以一些植物来源含免疫抑制作用的中药制剂在移植物抗宿主病中的应用为切入点，综合阐述中药免疫抑制剂的临床及实验研究进展，为进一步研究中药免疫抑制活性成分及机制提供依据。【关键词】植物中药免疫抑制剂移植物抗宿主病移植物抗宿主病（GraftVersusHostDisease，GVHD）是异体造血干细胞移植的主要并发症，免疫干预是预防和治疗GVHD的主要方法之一。近年来出现了许多新的免疫抑制药物，特别是一些植物来源含免疫抑制作用的中药制剂，具有副作用小、疗
2、效显著的特点，在临床及实验研究上取得了令人满意的效果。1GVHD概述GVHD是在造血干细胞移植术后.freelg/(kg·d)治疗15例对标准免疫抑制治疗无效的儿童广泛性cGVHD患者,中位治疗持续时间为4个月(1～15个月),总有效率(CR+PR)为60%,13%仅有轻度反应,另27%疾病进展。胃肠道(CR60%)、口腔(CR33%)和皮肤病变(CR43%,不包括硬皮病)对治疗反应较好。MMF治疗开始后45%的患者可以减少皮质激素用量,有27%的患者可以完全停用。霉酚酸酯特点是肝、肾毒性较轻、
3、骨髓抑制少，致糖尿病、高血压病、高血脂、骨质疏松作用不明显。主要不良反应为呕吐、腹泻、白细胞减少症、败血症以及感染发生率增加。3.2西罗莫司西罗莫司是由潮链霉菌属产生的大环内酯类抗生素。1989年Morris等首次将其用于抗移植物排斥反应,1999年应用于临床。西罗莫司结构与他克莫司相似,但作用机制不同。西罗莫司与FK506蛋白(FKBP-12)结合形成西罗莫司-FKBP-12复合物,但西罗莫司-FKBP-12复合物不能与钙调素结合,它与哺乳类西罗莫司靶分子(mTOR)结合,.freelTOR是
4、一种多功能激酶,在淋巴细胞的共刺激活化和细胞周期过程中均存在。西罗莫司-FKBP-12复合物与mTOR的结合物可阻断IL-2，IL-15或CD28/B7共刺激途径激活mTOR所引发的免疫反应,产生免疫抑制效应。西罗莫司的不良反应主要包括以下3个方面［9］:①高脂血症:Ⅰ期临床研究表明,大剂量使用西罗莫司［5～13mg/(m2·d)］可致明显的高胆固醇血症,但对甘油三酯无明显影响;②骨髓抑制:可出现血小板和白细胞计数减少,血红蛋白水平降低等骨髓抑制的表现,但这种变化具有剂量依赖性,减量或停药后常可
5、恢复正常,其机制尚不明确,可能与抑制某些生长因子受体的信号传递有关;③肝脏损害:可出现肝功能损害,主要表现为转氨酶明显升高。此外,口服小剂量本品(1～2mg/d)可引起头痛、多发性关节痛、轻度胃炎、腹泻和痤疮等不良反应［10］。和其他免疫抑制剂一样,本品也可引起免疫抑制过度导致感染等。但与CsA和FK506相比,本品最大的优点是肾毒性和神经毒性小，在使用CsA或他克莫司过程中出现肾毒性时,可成功换用本品进行免疫抑制治疗。4中药免疫抑制药物4.1FTY720FTY720是一种新合成的免疫抑制剂，是
6、由冬虫夏草分离出的活性成分ISP-1，经去除手性中心，改变侧链得到的氨基丙二醇化合物［11］，具有多种生理活性。FTY720的作用机制独特，在体内抑制免疫排斥反应发生的同时不破坏机体对病毒的免疫应答及免疫记忆能力，不良反应少，生物利用度高。Mandala等［12］研究表明FTY720为鞘氨醇-1-磷酸盐(S1P)受体阻滞剂，在体内主要经鞘氨醇激酶-2作用转化成单磷酸酯化合物(FTY720-P)发挥作用。FTY720-P与体内的S1P1,3-54种受体作用，其中起主要作用的是S1P1受体，S1P2
7、受体的作用最弱［13］,S1P1受体与胸腺、外周淋巴器官中淋巴细胞的环数目有关，FTY720作用于S1P1受体可改变淋巴细胞再循环，加快淋巴细胞的归巢，使其滞留在外周淋巴器官中，可逆性减少脾和外周血液中的淋巴胞数目，从而减少淋巴细胞到达病灶部位的几率，延长移植器官的存活时间［14，15］。FTY720具有多种药理作用，小鼠实验已证明FTY720可诱导eNOS依赖性血管舒张，抑制某些肿瘤细胞的生长和诱导其死亡，但作用机制还有待研究［16］。FTY720不仅能预防排斥反应的发生，也可逆转已经发生的排
8、斥反应［17］。除自身具有免疫抑制活性外，与其他免疫抑制剂CsA、西罗莫司、FK506联合使用，具有良好的协同增效作用［18］，且尚未发现其神经毒性、致突变性、基因断裂及导致精力衰退等不良反应。因此，FTY720具有广阔的研究和应用价值，是较有前途的中药免疫抑制药物。4.2川芎川芎的主要成分是川芎嗪，而川芎醇是川芎嗪在体内的主要代谢产物，与川芎嗪有相似的药理活性。Fu等［19］观察川芎嗪对小鼠骨髓移植模型的作用，发现川芎嗪灌胃组LFA-1、ICAM-1下调，骨髓病理损害减轻，表明川芎嗪能改善骨髓
