关于他汀类药物对心肌肥厚抑制作用的探讨

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1、关于他汀类药物对心肌肥厚抑制作用的探讨【关键词】羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂；心肌肥厚；综述左室肥厚作为一个独立的决定各种心血管疾病死亡率的主要决定因素〔1〕，它以心肌细胞肥大及间质成分的改变（心肌重构）为特点。心肌肥厚是细胞外刺激信号作用于细胞并通过一系列信号转导过程引起细胞内基因的活化与失活，从而引起细胞表型改变的结果。因此抑制心肌肥厚可以从多个方面进行。他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A（3hydroxy3methylglutarylcoenzymeA，HMGCoA）还原酶抑制剂

2、，可以通过阻断该酶使胆固醇合成减少，增加胆固醇的清除，达到调脂的作用。他汀类药物除降血脂以外还有其他作用，如抗炎，抗氧化，保护内皮功能等。因此他汀类药物可以从多个方面抑制心肌细胞肥厚的发生。　　1对细胞信号转导的抑制他汀类药物对细胞肥厚的抑制是通过抑制甲羟戊酸途径，干扰小G蛋白（smallGprotEin,小分子G蛋白，又称GTPase，即GTP酶）的活性实现的。GTP酶主要包括Ras，Rho（包括Rho，Rac，cdc42等成员）等家族。在其合成和起效过程中需要经过异戊二烯化,即GTP酶羧基末端的

3、半胱氨酸的巯基同甲羟戊酸的代谢产物焦磷酸法呢脂(farnesylpyrophosphate，FPP），焦磷酸牛龙牛儿基牛龙牛儿酯（geranylgeranylpyrophosphate，GGPP）等类异戊二烯共价结合形成硫醚键，这是此类蛋白质翻译后成熟所必需的〔2〕。正常情况下只有经过异戊二烯化的GTP酶才能固定于浆膜的内侧面发挥生物学活性，继而通过Ras依赖的细胞内信号转导通路,启动核内原癌基因的转录和翻译,诱导DNA合成,促进细胞的增殖和分化。　　Ras是受体酪氨酸蛋白激酶信号途径的重要成分,当

4、质膜上的受体与配体结合后,Ras构型发生改变与三磷酸鸟苷（guanosinetriphosphate，GTP）结合,形成有活性的RasGTP,再结合到细胞膜上,激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivedprotEInkinase，MAPK)的一个亚家族：细胞外调节激酶(extracellularsignalregulatedkinase，ERK)，引起一系列级联反应，调控细胞的生长。甲羟戊酸的合成需要HMGCoA还原酶的参与，因此他汀类药物可以通过抑制HMGCoA还原酶来减少甲羟

5、戊酸及其衍生物的产生,从而阻断了蛋白翻译后的异戊二烯加工过程,使Ras无法定位于细胞膜,导致其失活,从而抑制ERK的激活,达到减轻心肌肥厚的目的。　　有实验〔3〕证实辛伐他汀可以抑制ERK2的磷酸化并可降低Rac和Rho的活性，减少MAPK的活化从而达到抑制心肌肥厚的作用。也有报道〔4〕称阿托伐他汀可以改善β肌球蛋白重链Q403转基因家兔的心肌肥厚模型，并且伴随有Ras和磷酸化的p44/42MAPK水平的下降，进一步验证了他汀类药物通过干扰GTP酶来抑制心肌肥厚。　　2增加一氧化氮（nitroge

6、nmonoxidum，NO）的水平他汀类药物能够通过抑制GTP酶的活性来增加人类内皮细胞NO合成酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS）的含量〔5〕和稳定性〔6〕,从而维持心血管内皮系统NO的含量，达到保护内皮功能的作用。Simko〔7〕等研究发现，在NOS抑制剂N硝基L精氨酸甲酯引起高血压的模型中，局部缺乏NO可以引起左室纤维化，并且这种效果于血压改变无关；而在肺动脉高压大鼠的内皮细胞，辛伐他汀可以恢复NOS的基因表达，改善野百合碱介导的肺血管重建和右心室

7、肥大〔8〕。以上说明他汀类药物可以通过增加NO的水平来达到改善心肌肥厚的作用。　　3抗氧化作用他汀类药物可以通过降血脂、直接清除自由基、抑制内皮系统、降低氧化的低密度脂蛋白(oxidativemodificationsofLDL，oxLDL)含量等途径来发挥抗氧化作用。而活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）通过介导平滑肌细胞增殖，清除NO的保护作用而引起高血压和心肌肥厚以及炎症。研究发现二氢尿嘧啶脱氢酶(dihydrouracildehydrogenase，NADPH）氧

8、化酶的激活参与心肌肥厚的氧化应激过程〔9〕。在主动脉缩窄大鼠心肌肥厚模型和血管紧张素（angiotensinⅡ，AngⅡ）灌注的体外培养大鼠心肌肥厚模型中，均观察到Rho鸟苷酸分离抑制物（RhoGDIα）与Rac1的结合加强，从而导致GTP不能与Rac1分离，不断激活NADPH氧化酶，产生大量超氧阴离子，而使用罗苏伐他汀后观察到在体内外这种RhoGDIRac1的结合均受到抑制，从而减少氧化应激，减轻心肌肥厚〔10〕。分子结构研究显示，RhoGDI上有一个牛儿脂结合