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时间:2018-11-22
《选择性激活线粒体atp敏感性钾通道抗心肌缺血作用的药理学特征》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、选择性激活线粒体ATP敏感性钾通道抗心肌缺血作用的药理学特征作者:褚波,龙超良,汪海,孟庆义【关键词】线粒体ATP敏感性钾通道;心肌缺血 冠心病严重危害人类健康,是影响生存率和死亡率的主要原因之一,人们一直试图寻找一种能对冠心病心肌缺血产生确切保护作用的药物。目前使用的抗心肌缺血药物主要有硝酸酯类、钙离子拮抗剂、β-受体阻滞剂,由于这些药物不同程度的具有耐药、低血压、和负性肌力作用,使临床应用受到一定限制。80年代以来有关ATP敏感性钾通道(KATP)的研究证明,KATP是急性心肌缺血的重要治疗靶点,KATP开放剂
2、在心肌缺血模型上具有保护作用。近年来研究发现KATP调节的心脏保护作用靶点并非在细胞膜,而是位于细胞内线粒体膜上,线粒体膜KATP(mitoKATP)可能是心脏保护作用的靶点[1]。 1986年Murry等首次提出缺血预适应的概念,即多次短时间缺血,可使随后长时间缺血所致心电图,心肌超微结构的改变程度减轻。心肌缺血预适应的保护作用呈双相过程,第一相称预适应的快速相,出现在预适应的数分钟,持续1~3h,又称经典预适应。第二相称预适应的延迟相,它出现在24h之后,并可持续数天。在不同种属动物(狗、大鼠、兔等)和人类均已证明
3、mitoKATP阻断剂能取消缺血预适应引起的心脏保护作用[2~4]。支持mitoKATP介导的缺血预适应。 苯丙噻二嗪类衍生物二氮嗪,曾作为一种强效降压药,用于临床高血压危象的治疗。近年来,随着mitoKATP的发现,研究表明二氮嗪不仅扩张血管,降低血压,同时还是一种心肌mitoKATP开放剂,具有抗心肌缺血缺氧损伤的心脏保护作用,并无致心律失常及负性肌力等副作用,有望成为一类新型的抗心肌缺血药物。 1以二氮嗪为工具药选择性激活mitoKATP产生心脏保护作用的特征 1.1选择性作用于心肌mitoKATP,激活内源
4、性心脏保护机制。 在纯化和功能重组的牛心肌细胞膜和线粒体膜KATP标本中,二氮嗪激活细胞膜KATP((sarcKATP)电流的K1/2((50%最大K+电流时的药物浓度)为840umol/L,而激活mitoKATP电流的K1/2仅为0.8umol/L,两者相差1000倍。说明二氮嗪主要作用于mitoKATP。 最近liu等在家兔心肌细胞同时测定黄素蛋白荧光(代表线粒体的氧化还原状态)和细胞膜KATP活性,结果二氮嗪可增加黄素蛋白荧光,即增加线粒体氧化活性,但不激活细胞膜KATP,二氮嗪与对照组相比明显降低缺氧细胞的死
5、亡率,这种保护作用可被mitoKATP阻断剂5-HD阻断,说明二氮嗪的心肌保护作用是通过mitoKATP介导的。 1.2选择性激活mitoKATP引起心脏保护作用的具体表现 刘蔚等在兔的心肌缺血再灌注模型上发现二氮嗪3mg/kg和5mg/kg可以明显降低缺血心肌梗死面积,与对照组相比分别降至对照组的34.9±13.7%和23.8±9.4%。 在异丙肾上腺素诱发的大鼠心肌缺血损伤模型上发现,二氮嗪10~20mg/kg(口服),可显著逆转异丙肾上腺素引起的LDH、CK和乳酸的升高,并可降低异丙肾上腺素引起的心电图ST段
6、抬高。 在大鼠离体心脏缺血再灌注模型上发现,二氮嗪1~100umol/L持续灌注可使浓度依赖性增加冠状动脉血流量,抑制乳酸脱氢酶活性,降低脂质过氧化产物丙二醛的含量。提示二氮嗪对大鼠离体心脏缺血再灌注损伤具有保护作用。 MizutaniS[5]等发现二氮嗪可逆转中度低渗损伤引起的兔心肌细胞肿胀。在急性心肌缺血期间,心肌细胞连接处产生电分离(Cellularelectricaluncouplingatgapjunctions)被认为是不可逆的缺血损伤,Yue-liangSHEN[6]等在大鼠离体心脏缺血再灌注模型上发现
7、,二氮嗪(60umol/L)能明显延迟缺血引起的心肌细胞电分离,并认为与二氮嗪开放mitoKATP有关。 二氮嗪给予时间的不同,所产生的心肌保护作用也不同。TsuchidaA等发现,在兔心肌缺血模型上,在心肌缺血前和缺血早期应用二氮嗪与对照组相比有明显的心肌保护作用(减少心肌梗死面积),在再灌注期应用二氮嗪则丧失心肌保护作用。g/kgiv)与对照组相比明显降低心肌梗死面积。而该作用可被5-HD阻断,说明二氮嗪通过开放mitoKATP可以引起晚期预适应。 二氮嗪对成年动物的心肌缺血有确切的保护作用,有学者对未成年和年老
8、的动物也作了相关的研究。onth)心肌缺血与对照组相比没有明显保护作用而对3月龄大鼠心肌缺血有明显保护作用。说明老年鼠缺血预适应信号传导存在缺陷。 BogomazSA[8]等发现应用二氮嗪会提高心室纤颤阈值,从而保持了缺血心肌的电稳定性。AsemuG等发现二氮嗪能明显减少适应高原(5000m)缺氧大鼠心肌缺血引起的
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