整合素αｖβ3在肿瘤血管生成中的作用

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1、整合素αｖβ3在肿瘤血管生成中的作用作者：黄云鹏林建华　林志雄【摘要】　　整合素是一种重要的黏附分子，整合素αVβ3是整合素家族中的重要成员。作为内皮细胞与细胞外基质的桥梁，整合素αVβ3通过调节内皮细胞的黏附、迁移、增殖、凋亡等功能，在肿瘤血管生成的过程中发挥重要的作用。整合素αVβ3的单克隆抗体和拮抗剂能抑制肿瘤血管的生成，可能是一种治疗肿瘤的新途径。【关键词】整合素αVβ3　肿瘤　血管生成　　整合素(integrins)为细胞黏附分子家族的重要成员之一，是一组广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白受体，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质

2、（extracellularmatrix,ECM）之间的相互粘附,并介导细胞与ECM之间的双向信号传导,对细胞的粘附、增殖、分化、转移、凋亡起着重要的调控作用。最近研究表明整合素在肿瘤血管生成过程中发挥重要作用，其中整合素αVβ3的作用尤为重要。本文就αVβ3在肿瘤血管生成中的作用进行探讨。1整合素的基本结构和功能整合素是由α和β亚基以非共价键结合而形成的跨膜异二聚体糖蛋白，迄今已发现18种不同的α亚单位和8种β亚单位，组成至少24种的整合素[1]。整合素识别配体是多种的ECM成分,如纤维黏连蛋白（fibronectin，FN），层黏连

3、蛋白（laminin，LM），玻璃黏连蛋白（vitronectin，VN），血小板反应蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)和von分子形成复合体后在细胞膜的表面积聚成簇，通过β亚基的胞浆部分将信号传给细胞骨架蛋白。这种由ECM蛋白、整合素和细胞骨架形成的灶性粘附(focaladhesion)是细胞粘附与ECM的基础，也是整合素介导信号传导的结构基础。这些信号途径包括Ras、FAK、Src、PI3激酶、MAP激酶、整合素连接激酶（integrinlinkedkinase,ILK）等激活，还可增加细胞内pＨ值、Ca2+水

4、平和脂肌醇的合成。整合素通过信号传导影响细胞的增殖、基因转导、凋亡等生物学行为[2]。2αVβ3的结构和功能特点αVβ3由αV亚基（CD51，150kD）和β3亚基（CD61，105kD）形成的跨膜异二聚体糖蛋白，又名VN受体。αVβ3能识别配体分子中的精-甘-天冬序列（arg-gly-asp，RGD）。这类配体包括FN、VN、TSP-1和vMP)的激活。此外，αVβ3可同时粘附MMP和ECM，从而使MMP导向靶目标，通过MMP降解ECM成分为EC迁移提供便利。此外，MMP对ECM的降解可使以储存形式而无生物学活性的VEGF[4]从EC

5、M中释放出来并具有生物活性，而后者是EC的特异性激活因子。因此认为αVβ3通过MMP参与了EC的激活和迁移。4.2介导内皮细胞增殖激活后的EC增殖是微血管生成的一个重要步骤。整合素信号则能控制EC从Ｇ1期进入Ｓ期过程。EC的增殖需要通过整合素与生长因子（groolecule1/A，JAM-1/A)位于静止EC细胞的连接处，并与αVβ3结合成一个复合物。bFGF可分解αVβ3与JAM-1/A形成的复合物，激活JAM-1/A与αVβ３并通过两者进行信号传导。通过抑制JAM-1/A或αVβ3信号可抑制bFGF诱导的血管生成，表明JAM-1/A

6、和αVβ3的信号途径在bFGF诱导的血管生成是必不可少的。4.５参与VEGF诱导的血管生成HallH等[12]研究发现L1Ig6是αVβ3的一种配体。基质结合的L1Ig6或VEGF-A165可刺激鸡绒(毛)膜尿囊膜（chickenchorioallantoicmembranes,CAM）中αVβ3表达的上调，两者协同作用可进一步上调αVβ3的表达。DeS等[13]研究发现表达VEGF/VEGFR-2的前列腺肿瘤细胞能激活起其表面的αVβ3和αVβ5（共存在）活性，从而使细胞转移并结合到骨组织内的富含半胱氨酸的酸性分泌形蛋白(secret

7、edprotEIn，acidicandrichincysteine，SPARC)，刺激肿瘤生长和VEGF进一步的产生以支持血管生成，最终导致转移肿瘤细胞的顺利生长。Broecriticalregion1，DSCR1），而DSCR1通过与αVβ3相互作用来调节EC的粘附和迁移。α1β1，α2β1，αVβ3或αVβ5促进VEGF激活p44/p42、MAPK信号途径，在血管的生成上出现功能重叠和协同作用[16]。Masson-Gadais等[17]发现VEGF可通过VEGFR-2和αVβ3将激活应力活化蛋白激酶-2/p38(stress-ac

8、tivatedproteinkinase-2/p38,SAPK2/p38)，FAK信号传导途径而调节EC迁移和灶状粘附。SoldiR等[18]研究发现：αVβ3介导的EC与ECM之间的粘附对VEGFR-2的