整合素αvβ3在肿瘤血管生成中的作用

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1、整合素αｖβ3在肿瘤血管生成中的作用发布时间：2011-07-11来源：安徽省医学协会信息中心作者：黄云鹏林建华　林志雄【摘要】　　整合素是一种重要的黏附分子，整合素αVβ3是整合素家族中的重要成员。作为内皮细胞与细胞外基质的桥梁，整合素αVβ3通过调节内皮细胞的黏附、迁移、增殖、凋亡等功能，在肿瘤血管生成的过程中发挥重要的作用。整合素αVβ3的单克隆抗体和拮抗剂能抑制肿瘤血管的生成，可能是一种治疗肿瘤的新途径。【关键词】整合素αVβ3　肿瘤　血管生成　　整合素(integrins)为细胞黏附分子家族的重要成员之一，是一组广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白受体，主要介导细

2、胞与细胞、细胞与细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）之间的相互粘附,并介导细胞与ECM之间的双向信号传导,对细胞的粘附、增殖、分化、转移、凋亡起着重要的调控作用。最近研究表明整合素在肿瘤血管生成过程中发挥重要作用，其中整合素αVβ3的作用尤为重要。本文就αVβ3在肿瘤血管生成中的作用进行探讨。1整合素的基本结构和功能整合素是由α和β亚基以非共价键结合而形成的跨膜异二聚体糖蛋白，迄今已发现18种不同的α亚单位和8种β亚单位，组成至少24种的整合素[1]。整合素识别配体是多种的ECM成分,如纤维黏连蛋白（fibronectin，FN），层黏连蛋白（

3、laminin，LM），玻璃黏连蛋白（vitronectin，VN），血小板反应蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)和vonWillebrand因子（vonWillebrandfactor，vWF）等。大多数的整合素与ECM分子形成复合体后在细胞膜的表面积聚成簇，通过β亚基的胞浆部分将信号传给细胞骨架蛋白。这种由ECM蛋白、整合素和细胞骨架形成的灶性粘附(focaladhesion)是细胞粘附与ECM的基础，也是整合素介导信号传导的结构基础。这些信号途径包括Ras、FAK、Src、PI3激酶、MAP激酶、整合素连接激酶（integrinlinked

4、kinase,ILK）等激活，还可增加细胞内pＨ值、Ca2+水平和脂肌醇的合成。整合素通过信号传导影响细胞的增殖、基因转导、凋亡等生物学行为[2]。2αVβ3的结构和功能特点αVβ3由αV亚基（CD51，150kD）和β3亚基（CD61，105kD）形成的跨膜异二聚体糖蛋白，又名VN受体。αVβ3能识别配体分子中的精-甘-天冬序列（arg-gly-asp，RGD）。这类配体包括FN、VN、TSP-1和vWF等。αVβ3可以表达于多种细胞类型，并与多细胞活动过程中的多种配体结合，参与肿瘤的血管生成，侵袭转移、炎症、伤口愈合和凝血等生理和病理过程。3αVβ3在血管内皮细胞

5、上的表达特点静息期的内皮细胞（endothelialcell，EC）表面αVβ3呈低水平表达，EC受到血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）、白介素-8（interleukin-8,IL-8）和其他多种刺激因子的调控，研究表明在这些因子的作用下，EC的αVβ3表达上调[3]。4αVβ3在肿瘤血管生成中的机制血管生成是一种复杂的，多步骤的过程，需要许多因子间的相互作用，这些作用需要以特定的时—空方式相互协调，目前至少有8种

6、的整合素（α1β1、α2β1、α3β1、α6β1、α6β4、α5β1、αVβ3、αVβ5）参与肿瘤血管生成，其中αVβ3发挥着重要作用，其可能机制如下。4.1参与内皮细胞的激活和迁移αVβ3能促进EC、肿瘤细胞分泌和诱导蛋白水解酶如金属基质蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)的激活。此外，αVβ3可同时粘附MMP和ECM，从而使MMP导向靶目标，通过MMP降解ECM成分为EC迁移提供便利。此外，MMP对ECM的降解可使以储存形式而无生物学活性的VEGF[4]从ECM中释放出来并具有生物活性，而后者是EC的特异性激活因子。因此认为αVβ3通过

7、MMP参与了EC的激活和迁移。4.2介导内皮细胞增殖激活后的EC增殖是微血管生成的一个重要步骤。整合素信号则能控制EC从Ｇ1期进入Ｓ期过程。EC的增殖需要通过整合素与生长因子（growthfactor，GF）的紧密协同作用。整合素与生长因子能通过黏着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)等激活Ras和细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase,ErK）。ErK控制CyclinD1和p21的表达进而控制EC从Ｇ1期进入Ｓ期。生长因子激活Erk作用强烈但短暂，不足以产生CyclinD1，而