克罗恩病诊断与治疗

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克罗恩病诊断与治疗新指南国家临床重点专科厦门大学消化疾病研究所厦门市消化疾病诊治中心厦门大学附属中山医院消化内科施华秀 中华医学会消化病学分会曾先后于1978、1993、2000和2007年就IBD的诊治制定过共识意见，起到了很好的规范作用。2012全国炎症性肠病学组（炎症性肠病诊断与治疗的共识意见，广州）主要借鉴国外最新共识，并结合我国的研究成果和我国实际情况，对我国2007年共识意见进行修订。力求新的共识意见更能反映新进展，内容更全面、深入，更具临床实践的指导价值。 炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。克罗恩病是一种病因尚不十分清楚的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病。病变特点多见于末段回肠和邻近结肠，呈节段性或跳跃式分布。临床特点腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成和肠梗阻。 克罗恩病诊断标准 CD缺乏诊断的金标准，诊断需要结合临床表现、内镜、影像学和病理组织学进行综合分析并随访观察。 Clinicalmanifestations消化系统表现腹痛：最常见（与痉挛、梗阻、脓肿等有关）腹泻：常见（一般无肉眼脓血）腹部包块：10－20%（粘连、内瘘、脓肿形成）瘘管形成：特征性表现（透壁性炎性病变穿透肠壁全层至肠外组织和器官）肛门周围病变：瘘管、脓肿、肛裂（少数为首发或突出表现） 全身表现发热：少数为主要症状营养障碍：消瘦、贫血、低蛋白血症、vitamin缺乏肠外表现：杵状指、关节炎、结节性红斑等Clinicalmanifestations 多发性、节段性炎症，纵行性或裂隙状溃疡鹅卵石样改变瘘管、假息肉形成，多发性狭窄跳跃征、线样征显示肠壁增厚、腹腔或盆腔脓肿X线钡餐或灌肠检查 X线钡餐或灌肠检查 CTE、MRE检查CTE或MRE是迄今评估小肠炎性病变的标准影像学检查，有条件的单位应将此检查列为CD诊断的常规检查该检查可反映肠壁的炎症改变、病变分布的部位和范围、狭窄的存在及其可能的性质、肠腔外并发症如瘘管形成、腹腔脓肿或蜂窝织炎等 节段性分布，见纵行溃疡，周围粘膜正常或增生成鹅卵石样病变之间粘膜外观正常可见肠腔狭窄、炎性息肉深部活检：粘膜固有层见非干酪坏死性肉芽肿活化淋巴细胞聚集结肠镜检查 对发现小肠黏膜异常相当敏感，但对一些轻微病变的诊断缺乏特异性，且有发生滞留的危险。主要适用于疑诊CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者[1]。1.DionisioPM,etal.Capsuleendoscopyhasasignificantlyhigherdiagnosticyieldinpatientswithsuspectedandestablishedsmall-bowelCrohn'sdisease:ameta-analysis.AmJGastroenterol,2010,105:1240-1248.小肠胶囊内镜检查 气囊辅助式小肠镜（BAE）可直视下观察病变、取活检及进行内镜下治疗，但为侵入性检查，有一定并发症的风险。主要适用于其他检查（如SBCE或放射影像学）发现小肠病变或尽管上述检查阴性而临床高度怀疑小肠病变需进行确认及鉴别者，或已确诊CD需要BAE检查以指导或进行治疗者。小肠镜下CD病变特征与结肠镜所见相同。小肠镜检查 女，25岁。“腹痛，便血5月”。2010年6月小肠镜示“回肠下段节段性纵行溃疡，回盲瓣多发溃疡”。病理活检示“克罗恩病”。 男性，36岁，“反复腹痛2年”，2008年，曾患肛瘘,2013年6月小肠镜示“回肠多发纵行溃疡并狭窄,考虑克罗恩病”。 大体形态特点：病变呈节段性或跳跃性，粘膜溃疡：鹅口疮样纵行和裂隙溃疡鹅卵石样病变累及肠壁全层肠壁增厚，肠腔狭窄Pathology 组织学特点：非干酪坏死性肉芽肿（类上皮细胞、多核巨细胞）可发生在肠壁全层和局部淋巴结裂隙溃疡，呈缝隙状，可深达粘膜下层甚至肌层肠壁各层炎症，伴充血、水肿、淋巴管扩张、淋巴组织和纤维组织增生Pathology 诊断要点在排除其他疾病（见“鉴别诊断”部分）基础上，可按下列要点诊断：（1）具备上述临床表现者可临床疑诊,安排进一步检查；（2）同时具备上述结肠镜或小肠镜特征以及影像学特征者，可临床拟诊；（3）如再加上活检提示CD的特征性改变且能排除肠结核，可作出临床诊断； （4）如有手术切除标本，可根据标准作出病理确诊；（5）对无病理确诊的初诊病例，随访6-12个月以上，根据对治疗的反应及病情变化判断，符合CD自然病程者，可作出临床确诊。如与肠结核混淆不清但倾向于肠结核者，应按肠结核进行诊断性治疗8-12周，再行鉴别。 表1WHO推荐的CD诊断要点项目临床表现X线表现内镜表现活检切除标本①非连续性或节段性病变+++②铺路石样表现或纵行溃疡+++③全层性炎症病变++++（腹块）（狭窄）（狭窄）④非干酪性肉芽肿++⑤裂沟、瘘管+++⑥肛门部病变+++具有①②③者为疑诊，再加上④⑤⑥3项中任何一项可确诊。有第④项者，只要加上①②③3项中任何两项亦可作出临床诊断。Diagnosis 克罗恩病疾病评估 CD诊断成立后，需要进行疾病评估，以利于全面评估病情和估计预后、制定治疗方案。（一）临床类型:推荐按蒙特利尔CD表型分类法进行分型。 表2克罗恩病的蒙特利尔分型确诊年龄（A）A1≤16岁A217~40岁A3>40岁病变部位（L）L1回肠末段L1+L4bL2结肠L2+L4bL3回结肠L3+L4bL4上消化道疾病行为（B）B1a非狭窄非穿透B1pcB2狭窄B2pcB3穿透B3pc注：a随着时间推移B1可发展为B2或B3；bL4可与L1、L2、L3同时存在；cp为肛周病变，可与B1、B2、B3同时存在 (二)疾病活动性的严重程度:临床上用克罗恩病活动指数（CDAI）评估疾病活动性的严重程度以及进行疗效评价。Harvey和Bradshow的简化CDAI计算法（表3）较为简便。BestCDAI计算法广泛应用于临床和科研。 表3简化CDAI计算法项目0分1分2分3分4分一般情况良好稍差差不良极差腹痛无轻中重－腹块无可疑确定伴触痛－腹泻稀便每日1次记1分伴随疾病a每种症状记1分注:≤4分为缓解期；5-8分为中度活动期；≥9分为重度活动期；CDAI：克罗恩病活动指数；a伴随疾病包括：关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等 Complications肠内并发症肠梗阻腹腔内脓肿急性穿孔便血癌变肠外并发症胆石症、尿路结石、脂肪肝 Differentialdiagnosis 1.UC和CD的鉴别项目UCCD症状脓血便多见有腹泻，但脓血便少见病变分布病变连续呈节段性直肠受累绝大多数受累少见末端回肠受累少见（约10%）较多见肠腔狭窄少见，中心性多见，偏心性瘘管形成罕见多见内镜表现溃疡浅，粘膜弥漫性充血水肿，颗粒状，脆性增加纵行溃疡；卵石样改变，病变间粘膜外观正常活检特征固有膜全层弥漫性炎症，隐窝脓肿，隐窝结构明显异常，杯状细胞减少裂隙状溃疡，非干酪样肉芽肿，粘膜下层淋巴细胞聚集 UCCD 2.回结肠型CD与肠结核的鉴别回结肠型CD与肠结核的鉴别常很困难，因为除活检发现干酪样坏死性肉芽肿为肠结核诊断的特异性指标外，两病在临床表现、结肠镜下所见及活检所见常无特征性区别。因此强调，在活检未见干酪样坏死性肉芽肿情况下，鉴别依靠对临床表现、结肠镜下所见及活检进行综合分析[2]。2.何瑶，陈瑜君，杨红，等.回结肠克罗恩病与肠结核临床及内镜特征比较.中华消化内镜杂志,2012,29:325-328. 肠结核肠外结核病史病变主要涉及回盲部，多为横向溃疡，不呈节段性分布瘘管及肛门周围病变少见TB试验阳性诊断性抗结核治疗有效病理发现干酪坏死性肉芽肿Differentialdiagnosis 下列表现倾向CD诊断：肛周病变（尤其是肛瘘、肛周脓肿）并发瘘管、腹腔脓肿疑为CD的肠外表现如反复发作口腔溃疡、皮肤结节性红斑等结肠镜下见典型的纵行溃疡、典型的卵石样外观、病变累及≥4个肠段、病变累及直肠肛管。 横行溃疡＋瓣口开放抗结核试验治疗引自张亚厉教授图片 3.小肠恶性淋巴瘤较长时间局限于小肠，部分患者可呈多灶性分布X线见肠段内广泛侵蚀，呈较大的指压痕或充盈缺损B超或CT见肠壁明显增厚、腹腔淋巴结肿大Differentialdiagnosis 淋巴瘤溃疡边缘锐利，炎症不明显引自张亚厉教授图片 4.其他需要鉴别的疾病还有：感染性肠炎（如HIV相关肠炎、血吸虫病、阿米巴肠病、耶尔森菌、空肠弯曲菌、艰难梭菌、CMV等感染）、缺血性结肠炎、放射性肠炎、药物性（如NSAIDs）肠病、嗜酸粒细胞性肠炎、以肠道病变为突出表现的多种风湿性疾病（如系统性红斑狼疮、原发性血管炎等）、肠道恶性淋巴瘤、憩室炎等。 沙门氏菌肠炎伪膜性肠炎耶尔森肠炎弯曲菌肠炎引自吴小平教授图片大肠菌肠炎志贺菌痢疾 阿米巴肠病 缺血性结肠炎放射性肠炎重度伪膜性肠炎 克罗恩病诊断步骤 (一)病史和体检:详细的病史询问应包括从首发症状开始的各项细节；还要注意结核病史、近期旅游史、食物不耐受、用药史（特别是NSAIDs）、阑尾手术切除史、吸烟、家族史；口、皮肤、关节、眼等肠外表现及肛周情况。体检特别注意患者一般状况及营养状态、详细的腹部检查、肛周和会阴检查及直肠指检；常规测体重及计算BMI；儿童应注意生长发育情况。 (二)常规实验室检査:粪便常规和必要的病原学检查、血常规、血清白蛋白、电解质、ESR、CRP、自身免疫相关抗体等。有条件的单位可做粪便钙卫蛋白和血清乳铁蛋白等检查作为辅助指标。 (三)内镜及影像学检查：结肠镜检查（应进入末段回肠）并活检是建立诊断的第一步。无论结肠镜检查结果如何（确诊CD或疑诊CD），均需选择有关检查明确小肠和上消化道的累及情况。因此，应常规行CTE或MRE检查或小肠钡剂造影和胃镜检查。 疑诊CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者行胶囊内镜检查。发现局限在小肠的病变疑为CD者行气囊辅助小肠镜检查。有肛周瘘管行盆腔MRI检查（必要时结合超声内镜或经皮肛周超声检查）。腹部超声检查可作为疑有腹腔脓肿、炎性包块或瘘管的初筛检查。 (四)排除肠结核的相关检查：胸部X线片、PPD试验，有条件时可行IFNγ释放试验（如T-SPOT﹒TB）。 诊断举例克罗恩病（回结肠型、狭窄型+肛瘘、活动期中度） 疗效标准（一）与药物治疗相关的疗效评价将CDAI作为疗效判断的标准。1．疾病活动：CDAI≥150分为疾病活动期。2．临床缓解：CDAI<150分作为临床缓解的标准。缓解期停用激素称为撤离激素的临床缓解。3．有效：CDAI下降≥100分（亦有以≥70分为标准）。 4.复发：经药物治疗进入缓解期后，CD相关临床症状再次出现，并有实验室炎症指标、内镜检查及影像学检查的疾病活动证据。进行临床研究时，则建议以CDAI>150分且较前升高100分（亦有以升高70分）为标准。 早期复发和复发类型的定义：(1)复发的类型：复发可分为偶发（≤1次/年）、频发（≥2次/年）及持续型（CD症状持续活动，不能缓解）。(2)早期复发：经先前治疗进入缓解期的时间<3个月。 (二）与糖皮质激素治疗相关的特定疗效评价1.激素无效:经相当于泼尼松0.75mg/kg/d治疗超过4周，疾病仍处于活动期。2.激素依赖：(1)虽能保持缓解，但激素治疗3个月后，泼尼松仍不能减量至10mg/d;(2)在停用激素3个月内复发。 (三)与手术相关的疗效评价1.术后复发：手术切除后再次出现病理损害。2.内镜下复发：在手术完全切除了明显病变部位后，通过内镜发现肠道的新病损，但患者无明显临床症状。吻合口和回肠新末段处内镜下复发评估通常采用Rutgeerts评分：0级，没有病损；1级，≤5个阿弗他溃疡；2级，＞5个阿弗他溃疡，在各个病损之间仍有正常黏膜，或节段性大病损， 或病损局限于回肠-结肠吻合口处（<1cm）；3级，弥漫性阿弗他回肠炎伴弥漫性黏膜炎症；4级，弥漫性黏膜炎症并大溃疡、结节和（或）狭窄。充血和水肿不能单独作为术后复发的表现。3.临床复发：在手术完全切除了明显病变部位后，CD症状复发伴内镜下复发。 (四)黏膜愈合（mucosalhealing,MH）近年提出MH是CD药物疗效评价的客观指标，MH与CD的临床复发率以及手术率的减少相关。MH目前尚无公认的内镜标准,，多数研究以溃疡消失为标准。 克罗恩病治疗 Management治疗目的控制病情活动、维持缓解、防治并发症治疗措施一般治疗药物治疗手术治疗 一般治疗戒烟高营养低渣饮食、补充维生素要素饮食或完全胃肠外营养Management 药物治疗氨基水杨酸制剂糖皮质激素免疫抑制剂抗菌药物其他：infliximabManagement Management-drug氨基水杨酸制剂：用于控制轻型患者的活动性；也可用作缓解期或手术后的维持治疗用药适用于病变局限在结肠者、末段回肠型和回结肠型患者Management-drug 糖皮质激素控制病情活动性最有效的药物，适用于中、重型患者或对氨基水杨酸制剂无效的轻型患者给药前须排除腹腔脓肿等感染的存在初始剂量要足（泼尼松0.75~1mg/kg/d）减量要慢，病情缓解后逐渐减少，每周减5-10mg/d,至20mg/d后加用氨基水杨酸制剂，每10-14d减5mg。激素依赖（减量或停药后复发）加用免疫抑制剂长期激素治疗应补充钙剂即维生素D。布地奈德在肠道局部起作用，全身不良反应减少Management-drug 免疫抑制剂适用于激素治疗效果不佳或对激素依赖患者用法：硫唑嘌呤（1.5-2mg/kg/d），有认为亚裔人种剂量宜偏低如1mgmg/kg/d[3]，对此尚未达成共识。６－ＭＰ（0.75-1.5mg/kg/d)显效时间为３－６月，在激素使用过程中加用，继续使用激素３－４月后再将激素逐渐减量至停药，然后以治疗量的硫唑嘌呤和６－ＭＰ长程维持不良反应：WBC减少、胰腺炎、肝损等3.HibiT,NaganumaM,KitahoraT,etal.Low-doseazathioprineiseffectiveandsafeformaintenanceofremissioninpatientswithulcerativecolitis.JGastroenterol,2003,38:740-746.Management-drug 抗菌药物药物：甲硝唑（10-15mg/kg/d)、环丙沙星（500mg/次，ｂｉｄ）控制病情活动有一定疗效，对并发症有治疗作用一般与其他药物联合短期应用，以增强疗效Management-drug 其他抗TNF-α单克隆抗体（infliximab):IFX是我国目前唯一批准用于CD治疗的生物制剂。IFX用于激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者，或不能耐受上述药物治疗者[4]。4.中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案（2011年）.中华消化杂志,2011,31:822-824.Management-drug IFX使用方法为5mg/kg，静脉滴注，在第0、2、6周给予作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量作长程维持治疗。在使用IFX前正在接受激素治疗时应继续原来治疗，在取得临床完全缓解后将激素逐步减量至停用。对原先已使用免疫抑制剂无效者无必要继续合用免疫抑制剂；但对IFX治疗前未接受过免疫抑制剂治疗者，IFX与AZA合用可提高撤离激素缓解率及黏膜愈合率。 维持治疗期间复发者，查找原因，如为剂量不足可增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生可换用其他生物制剂（目前我国未批准）。目前尚无足够资料提出何时可以停用IFX。对IFX维持治疗达1年，保持撤离激素缓解伴黏膜愈合及CRP正常者，可以考虑停用IFX继以免疫抑制剂维持治疗。对停用IFX后复发者，再次使用IFX可能仍然有效[5]。5.YanaiH,andHanauerSB.AssessingresponseandlossofresponsetobiologicaltherapiesinIBD.AmJGastroenterol,2011,106:685-698. 手术治疗适应症：内科治疗无效及并发症（肠梗阻、瘘、脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大出血）肠梗阻：功能性？机械性？对没有合并脓肿形成的瘘管，积极内科保守治疗有时亦可使其闭合。方式：病变肠段切除。术后复发率高，美沙拉嗪、甲硝唑或免疫抑制剂可减少复发，宜术后予以应用并长期维持Management STravis,Gastroenterology2011;140:1830ManagementofMild-to-moderateCD STravis,Gastroenterology2011;140:1831ManagementoffistulizingperianalCD 工作总结 2001.01-2012.12，厦门大学附属中山医院内外科共收治90例克罗恩病患者，男51例，女39例，年龄14-70岁，平均34.2岁，结肠型克罗恩病10例，回结肠型克罗恩病53例，小肠型克罗恩病27例。克罗恩病并肛瘘、腹腔脓肿、阴道瘘、腹壁瘘等在外科手术治疗20例，克罗恩病并肛瘘和难治性克罗恩病在我科采用英夫利昔患者7例，70%患者临床症状得到改善。 我力有限，靠你众力搏程；我力有限，靠你定向领航；遥遥苦辛路，浓浓同路情；为了那一天，启程－－谢谢