细胞内钙离子释放通道：ip3受体

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1、细胞内钙离子释放通道：IP3受体　　近年来细胞内游离钙在信号转导中的作用日益受到重视。细胞钙离子的平衡，不仅通过质膜上电压和受体门控的通道入胞，还通过胞内钙释放通道介导的钙释放，形成了释放­—摄取—结合的完整过程，是影响或决定许多细胞反应的独立的第二信使[1]。此外，细胞内游离钙还与胞浆和胞外钙有着及为复杂的时空动力学关系和多样的作用方式[2]。作为钙释放通道之一的三磷酸肌醇受体（iP3R）除了在兴奋收缩耦联中起关键作用外，还参与了神经释放与突触效能改善、细胞周期调控与细胞间通讯、激素分泌、基因

2、表达等活动。钙信号失常也会导致一系列病理过程。　　1分子特征与表达　　在克隆小鼠iP3RcDNA的过程中，人们已了解其大致结构[3]。该受体有一个跨膜的信点靠近c末端，在胞浆部分有一长的氨基末端和短的c末端。比较小鼠、大鼠和人类的iP3R结构，iP3R胞浆部分大约有418～650个n末端的氨基酸残基是高度保守的，该区域缺失任何一个片断都能取消iP3结合活性，提示该区域是iP3结合的关键序列。克隆的cDNA所编码的蛋白实际上同时具备了iP3结合和钙通道特性，因此又可称之为iP3门控的ca2+通道。　　iP

3、3R的主要序列与细胞质膜上的钙通道无同源性，但与心肌和骨骼肌肌浆网上的另一种胞内钙释放通道ryanodine受体部分同源。iP3R为同型四聚体，每个亚单位结合一个iP3分子。大鼠iP3R结构存在含有或缺失45核苷序列的两种cDNA克隆，提示有不同的剪接方式，每个亚基有2734个或2749个氨基酸，分子量260kD[4]。受体结构含3个cAMP依赖的蛋白激酶作用的序列。因含iP3结合、配基门控钙通道和数个调控部位，iP3R是目前发现的最大受体之一。　　IP3R在脑purkinje细胞、海马、脑干呈高表达，

4、亦表达于动脉平滑肌、子宫、膀胱和卵细胞。iP3R分布于粗面内质网和外层核膜。在无脊椎动物中，iP3R分布很不同，主要集中于脑、感觉和肌肉系统，还有报道iP3R存在于嗅觉神经元质膜、人t淋巴细胞、内皮、平滑肌和角膜细胞的质膜上[5]。在大鼠的肾脏，iP3R的Ⅱ型分布也不相同，Ⅰ型分布很广，几乎沿整个肾单位分布，而Ⅱ型局限于集合管[6]。　　2受体功能调控　　在非洲蟾蜍属xenopus母细胞核外膜上，用膜片钳技术研究了iP3R单通道的特性，发现离子通透性呈现三种电导离状态，通道开放的可能性随时间而变[7]。

5、在脂质双层中研究了单通道水平aTP对iP3R的作用[8]，在iP3存在时，加入aTP可使iP3R开放频率增加4.8倍，通道开放平均时间增加2.5倍，而电导不变。高浓度的aTP则通过竞争iP3结合位点抑制iP=3R。aTP也增加主动脉微体组分和重构膜中iP3依赖的钙释放。　　蛋白激酶（pKA）可磷酸化iP3R[9]，磷酸化对配基结合无影响，但能阻止配基引起的钙通道开放。钙离子可能通过与不同的钙结合蛋白相互作用而抑制iP3与受体的结合。抗iP3R-C末端的单克隆抗体可以阻断iP3R的钙通道特性。　　对重组脂

6、质体中免疫亲合纯化iP3R钙离子释放动力学研究表明[10]，iP3R介导的钙释放有正协同性，hill系数为1.8±0.1，钙离子释放的半数最大初速率出现在iP3浓度为100nM时，而且一种类型的iP3R就能产生顺序性钙释放，有快慢两种速率常数，提示iP3R有两种钙离子释放状态。　　肝素是iP3R的竞争性抑制剂，但同时也抑制iP3产生，所以作为工具药价值受限。咖啡因可增强iP3介导的钙释放，乙醇是nbsp;iP3R很强的抑制剂。最近发现nO可引发由胞内钙释放引起的容量性钙内流，l-型钙通道阻断剂地尔硫不能

7、阻断这一效应[11]。gi可直接调控iP3R介导的钙释放[12]。　　3受体异质性与亚型　　iP3R含有2个不同的片断称为sⅠ和sⅡ。前者由iP3结合位点的45个核苷酸组成，sⅡ位于两个磷酸化部位之间调控位点内，由120个核苷酸组成，又进一步分成3个亚剪接片数a、b和c。由此构成了sⅡ+，sⅡb-，sⅡ（bC）-，sⅡ（aBC）-。　　来源于不同基因的新型iP3R已有报道，故原先发现的iP3R称为脑型或Ⅰ型受体，而新发现的Ⅱ型iP3R在iP3结合和跨膜区与Ⅰ型同源性很高，对iP3的亲合力也比Ⅰ型高。最近

8、报道了大鼠iP3R家族中的第Ⅲ型（iP3R-3）的完整序列[13]。一种组织可能含有来自不同基因或同一基因但剪接方式不同的几种不同亚型受体。提示细胞内存在不同的钙信号传递途径，不同的iP3R转导途径具有不同的调控机制。　　大鼠心肌细胞iP3R主要分布于心室肌细胞的闰盘处，相反ryR主要分布于整个心肌的横带中，恰好在三联体（Ⅰ带）的位置。在纵向肌浆网、结合肌浆网、纤维肌膜、线粒体及其囊泡中几乎未见iP3结合[14、15]。放射配基测定显示iP