二膦酸盐类药物的研究进展论文

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1、二膦酸盐类药物的研究进展论文张志刚，卢婷利，赵雯陈涛【关键词】二膦酸盐;合成;衍生物二膦酸盐类(Bisphosphonates,BPs)药物是上世纪70年代开发出来的一种抗代谢性骨病药物，现已被广泛应用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤引发的高钙血症、赫伯特氏病、骨转移性疾病等代谢性骨病1。目前临床上使用的二膦酸盐药物依据其年代先后和结构特点分为3代。药物的发展带来了作用强度的相对增强，但并未解决二膦酸盐在临床应用中的一些缺陷2。新型二膦酸盐类药物的合成及研究是近年的研究热点。1二膦酸盐类药物概述二膦酸盐类

2、药物(图1)的基本结构(图2)是由2个膦酸基团连接在1个中心碳原子上形成的“PCP”结构，此种结构为Fleisch最初于上世纪60年代受焦磷酸盐的启发而获得，为焦磷酸盐的类似物3。与焦磷酸的骨架“POP”不同，BPs的“PCP”结构对酶和许多化学物质稳定。它能与骨质中的羟基膦灰石(HA)呈高亲和力.freele1)。单独使用羧酸与亚磷酸反应得不到产物，PCl3、PCl5以及POCl3等酰化试剂是必须的。此种路线虽然简便，但我们在前期利用此种路线进行的一种结构的二膦酸盐合成反应中发现，在反

3、应进行一段时间后反应物固化，难于搅拌，起始反应物为两相不相溶的试剂，因此会影响反应进程和产物的生成，收率较低。此种方法的缺点还包括对试剂的要求严格，反应要求较高的温度。Kieczykoe2)，由氰化物在甲基磺酸水溶液的作用下得到相应的羧酸，后者在PCl3的作用下得到的磷酸盐化合物水解产生相应的二膦酸(pH2)或其单钠盐(pH=4.2～4.5)。该方法产率较高、条件温和，甲基磺酸既作为氰基水解的催化剂又作为反应溶剂，节约了成本，制得的利塞膦酸及其单钠盐的产率分别为79%和71%。此法同样适用于其他二膦

4、酸盐的制备，例如伊班膦酸钠等。2.2经由酰卤出发的间接合成间接合成法(Scheme3)首先通过酰卤和亚磷酸三烷基酯发生MichaehsArbuzov反应生成酰化膦酸烷基酯，随后再和亚膦酸二烷基酯发生羰基加成反应生成相应的二膦酸盐的烷基酯，后经二膦酸盐烷基酯的脱烷基化得到相应的二膦酸盐类。脱烷基化反应可用酸水解，酸水解1羟基1,1二膦酸酯条件较为强烈，用盐酸溶液回流水解可得到产物。Mallard等11用6mol/L的盐酸在室温下水解卞苯基取代的1羟基1,1二膦酸酯，水解速率很快，只要45

5、min即可完成。Scheme3IndirectsynthesisofBPs间接合成法的优点在于不仅适合于合成对称的二膦酸烷基酯，同时也适合于不对称二膦酸烷基酯。但此种路线与直接合成法相比增加了反应步骤，中间处理繁琐，且烷基酯在加热或碱性条件下易发生重排(Scheme4)，因而有时得不到产物。Mallard等11最初用酰氯和亚磷酸三烷基酯和亚磷酸二烷基酯的混合物进行反应(“一锅法”)，合成了产率较高的1羟基1,1二膦酸酯(Scheme5)，避免了中间产物的分离过程，简化了操作。Scheme5On

6、epotsynthesisofbisphosphonatesestersBenech等12合成了对称的1羟基1,1二膦酸酯(Scheme6)，此种方法没有使用亚磷酸二烷基酯，而在反应中引入了质子化试剂。在-10～0℃的条件下，酰氯和亚磷酸三烷基酯迅速发生反应生成酰基化烷基膦酸酯，然后向反应体系中加入约0.5倍量的甲醇，酰基化烷基膦酸酯发生作用，生成一种二烷基亚磷酸酯，然后与没有的酰基化烷基膦酸酯反应生成产物。2.3其他合成方法Lecouvey等13在室温下用酰氯与2倍量的亚磷酸三甲基硅酯反应

7、(Scheme7)，后用甲醇水解得到1羟基1,1二膦酸盐。只需一步反应得到产物，整个反应只需1h左右，操作简便，反应条件温和。Scheme7SynthesisofBPsfromacylchloridesandtris(trimethylsilyl)phosphiteinthepresenceofproticreagent谢雨礼等14以醛为原料，通过亚膦酸二烷基酯在有机胺催化下进行加成反应得到羟基膦酸酯。然后用MnO2做氧化剂在乙醚等惰性溶剂中，于0～50℃下氧化得到酮基亚膦酸酯，后在有机胺的催

8、化下与亚膦酸二烷基酯反应得到1羟基1,1二膦酸盐的烷基酯。此种路线通过加成、氧化两步温和反应，操作简单，产率较高。Kenna等15研究发现，简单烷烃或烷基格氏试剂与异丙基取代的4酮基亚膦酸酯发生加成反应，生成二膦酸盐时重排率很低，反应生成1羟基1,1二膦酸盐的烷基酯，然后水解即得相应的酸或盐。3二膦酸盐衍生物的合成研究二膦酸盐类药物分子极性大，在生理pH下电负性强，给药后只有一小部分能到达骨组织，难以吸收利用，且毒副作用较大2。药物学家们对它们的可修饰位