松弛素在心血管疾病中的作用及临床治疗展望

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1、松弛素在心血管疾病中的作用及临床治疗展望【摘要】简要介绍松弛素家族的成员、受体及其相关信号通路，重点回顾松弛素在心血管系统中的作用特别是其抗纤维化作用。心脏和血管是松弛素的靶器官。在临床和实验研究中，观察到松驰素在心脏病中表达上调，对机体的血流动力学和心肌肥大具有调节作用；松弛素对心肌具有一定的保护作用并可能参与心肌修复和再生，逆转心脏纤维化。进一步的研究将着重于阐明松弛素作用的确切机制，并将动物模型的研究成果应用于临床血管病的治疗。【关键词】松弛素；心血管系统；纤维化；松弛素受体松弛素家族松弛素是1926年FrederickHisaanrelaxin2)。2松弛素家族肽的受体2.1松弛素家

2、族的受体及其结构特征松弛素受体是GPCR，具有含多个亮氨酸重复序列(leurinerichrepeats,LRRs)的细胞外区，故命名为LGRs[3]。最近，IUPHARNC提议可分别将LGR7、LGR8、GPCR135和CPCR142认定为松弛素家族肽类受体1-4(relaxinfamilypeptidereceptors1-4,RXFP1-4)。研究表明，松弛素是RXFP1的相关配体。RXFP1受体是含有一个复杂外功能区的富含LRR的GPCR[34]。RXFP1受体中的低密度脂蛋白a(loonophosphate,cAMP)的含量增加并进一步活化蛋白激酶A(proteinkinaseA,

3、PKA)。有实验表明，松弛素可以激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide3kinase,PI3K)，该作用可以部分地被百日咳毒素(pertussistoxin,PTX)抑制，提示PI3K的激活是通过Gi或Go的βγ亚单位所介导。cAMP对松弛素的反应程度可被激酶Cζ(proteinkinaseCζ，PKCζ)抑制剂白屈菜红碱所抑制或被PKCζ活化剂神经磷脂酶所增强。因此在PI3K介导的cAMP生成增多过程中，PKCζ是其下游信号分子之一。在一些细胞系中，松弛素刺激可引起PKCζ转位至细胞膜上，应用PKCζ的反义寡核苷酸可抑制此过程。cAMP对RXFP1受体活化的反应不仅复杂而且在

4、一定程度上依赖于细胞的种类和研究条件。在成纤维细胞中，松弛素可能主要是通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)发挥其生物学作用的。在人类子宫内膜间质细胞、THP1细胞、原代培养的冠状动脉和肺动脉平滑肌细胞中松弛素不影响总细胞外信号调节激酶(extracellularsignalregulatedkinase,Erk)水平，但可迅速使Erk1/2磷酸化，而且此作用可被MAPK/Erk激酶(MAPK/Erkkinase,MEK)抑制剂所阻断。在Hela细胞和人脐静脉内皮细胞上的实验提示，松弛素对Erk1/2的激活可能不是松弛素受体直接活化的结

5、果[5]。有证据表明松弛素可以通过增加一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)的表达和/或活性对细胞产生急、慢性作用[2]。这些作用涉及两个机制：通过G蛋白偶联受体机制激活NOSⅢ以及通过cAMP的介导诱导NOSⅡ活化。而一氧化氮(nitricoxide,NO)可以活化胞浆型鸟苷酸环化酶(guanylylcyclase,GC)。3松弛素是心血管系统相关激素许多研究已证实心脏和血管是松弛素的靶器官。心房肌松弛素受体的密度较子宫肌层高[6]。近期的研究结果表明在大鼠[4，7]、小鼠[2]和人[4]的心房和/或心室存在RXFP1mRNA的表达。我们也确认了RXFP1受体在心

6、房和心室的心肌及心肌成纤维细胞上均有表达[7]。有资料证明心房中高亲和力的松弛素受体与松弛素引起的变时和变力作用有关[1]。哺乳类动物心脏中松弛素基因的转录水平很低，在患充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素均可持续高表达。患者动、静脉血浆中松弛素增高了4-8倍，且循环血中松弛素的水平与心功障碍的严重性显著相关[2]，扩血管治疗同时改善机体血流动力学状态可导致循环中松弛素水平降低，故推测这些松弛素可能是由心衰患者心脏的心肌细胞和间质细胞产生[2]。与在临床研究中的发现一致，啮齿类动物心脏也可表达松弛素[78]。利用RTPCR技术，我们在小鼠心房和心室组织中检测到松弛素mRNA的表达[2，

7、8]，在大鼠的心房和心室中只有松弛素3的基因表达。因此，心脏特别是心房不仅可以产生松弛素，同时也含有高密度的RXFP。新近的实验研究证明，心肌肥大等疾患时心脏松弛素表达增加。我们发现，慢性主动脉弓缩窄的小鼠肥大左室中松弛素的表达增加了3-5倍[未发表资料]。在异丙基肾上腺素诱导的大鼠心肌缺血损伤模型中，心肌和血浆中的松弛素水平以及心肌松弛素的mRNA表达均明显升高[9]。自发性高血压大鼠(spontaneou