骨肿瘤植入型化疗缓释剂药物载体的研究现状

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1、骨肿瘤植入型化疗缓释剂药物载体的研究现状【关键词】植入型缓释剂；骨肿瘤；药物治疗肿瘤化疗始于20世纪40年代，化疗效果依赖药物剂量的观点已得到普遍认同。但大剂量全身性化疗因严重毒副反应而限制其在临床的应用［1］。同时，原发恶性肿瘤，包括部分良性肿瘤，具有浸润性生长的特点，即使在广泛手术和系统性辅助化疗下，仍有局部复发［2］。基于这两方面因素，在20世纪70年代提出了肿瘤局部缓释化疗的概念［3］。原发恶性骨肿瘤中，发病率居前四位的依次是浆细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤和尤文肉瘤。其中，浆细胞瘤主要依靠抗增殖药物化疗，尤文肉瘤首选放疗，手术治疗处于辅助地位；骨肉瘤、软骨肉瘤首选手术治疗，配合术前、术后化

2、疗。骨肿瘤在行手术切除后造成了负重骨骼的生物力学缺陷，同时病灶内残存的肿瘤细胞给局部复发带来了隐患。为解决这一复杂问题，Langendorff等［4］率先提出在丙烯酸骨水泥中复合MTX填补骨缺损的治疗方案，但并未涉及植入型缓释剂的概念。植入型肿瘤化疗缓释剂，是肿瘤局部缓释化疗类型之一，通过化疗药物与不同载体结合后植入肿瘤病灶。目前应用于骨肿瘤植入化疗缓释剂的载体材料有丙烯酸骨水泥、磷酸钙骨水泥、陶瓷型人工骨、壳聚糖等。本文拟就上述几类载体的释药特点和骨肿瘤实验及临床应用的研究进展作一回顾。1药物和载体间相互作用目前药物和载体的复合方法有载体成型后药物吸附和混合一次成型两种方法。前一种方法，因药

3、物吸附入载体时载体的理化特性已确定，药物的复合对载体无明显影响；而且，药物和载体的作用仅为物理作用，该作用过程对药物和载体均无影响。至于后一种方法，TX至2g/40g丙烯酸骨水泥水平对骨水泥的抗压强度和弹性模量无明显影响，在超过1g/40g骨水泥水平时其抗拉伸强度和抗折弯强度可出现下降。Mestiri等［6］对顺铂复合丙烯酸骨水泥植入体与顺铂和骨水泥物理混合物的X线衍射图对照比较发现，两者完全吻合。因此，骨水泥单体在聚合过程中和顺铂无相互作用。因此，在较低药物浓度时，混入药物对骨水泥的生物力学特性无明显影响；同时，在载药体系形成过程中，载体和药物无明显相互作用。2丙烯酸骨水泥最早开展的是丙烯酸

4、骨水泥的研究。其药物的缓释效应通过被动扩散实现。体外释药试验证实，MTX复合骨水泥2小时内释药4%左右，18小时内释药10%［7］。对不同载药量（1%～20%，ol/L时，对体外培养成骨细胞的增殖无明显抑制作用。在药物含量低于2.5%时，MTX骨水泥植入体内4天后血浆药物浓度即降至最低作用浓度（MEC=1×10-8mol/L）以下［5］。因此，骨水泥复合MTX的全身性毒副作用较小，对骨修复影响不明显。Kirchen等［11］发现，复合MTX骨水泥浸出液中MTX浓度足以在24小时内对体外培养骨巨细胞瘤细胞株产生明显抑制作用，该效果可持续达17天。在大鼠诱发骨肉瘤模型中，植入含1.5mgMTX骨水

5、泥，其中位生存期较对照组延长30天，肿瘤病灶中心坏死率75%～90%，部分有周围坏死，而含5mgMTX骨水泥组则在4～6天内90%动物死于MTX的全身性毒副作用［7］。以VX2癌细胞悬液注入兔胫骨建立肿瘤模型，在行肿瘤切除后缺损部位以复合MTX骨水泥填充，术后3～10天可观察到破骨细胞增殖和骨质破坏现象明显受到抑制；因此，该方法可用于治疗病理性骨折［12］。在裸鼠肿瘤术后残留模型中植入复合柔红霉素骨水泥，可显著降低复发率或延缓局部复发，同时获得较高局部药物浓度［9］。3磷酸钙骨水泥Otsuka等［13］对磷酸钙骨水泥载药体系的研究表明，该载体属于均向基质释放体系，药物从微孔内通过被动扩散机制释

6、放到周围组织，释放速度与药物在骨水泥载体内扩散度有关，与载体厚度无关。药物释放从外周开始，初期存在突释效应。载体中药物包埋量越大，释放速率越大。吴芳等［14］以磷酸钙骨水泥混合阿霉素制备含药0.2%、0.5%和1%的载药系统，体外释药试验证实，早期有释药冲击效应，3天后趋于平稳，释药率分别为3.5%、3.8%和3.8%，观察至32天释药百分率仍维持在3.5%～3.8%；药物累积释放量与时间平方根成正比，基本符合一维假稳态释药模型。后期因骨水泥微孔结构改变，导致释药率与模型存在一定偏差。该体系释药曲线平稳，预计有较长的释放周期。Tahara等［15］对顺铂复合磷酸钙骨水泥载体研究表明，载药10%

7、和20%缓释系统释药情况较为理想，4周后分别释药32%和62%；植入体周围骨髓组织中药物浓度维持在3000μg/g组织左右，而全身用药骨髓中药物浓度低于0.2μg/g组织，但含药20%植入体组中肝肾药物浓度明显升高，观察至12周未见成骨效应；该研究结果提示含药10%载体释药效果较好，全身性副作用较小。LebugleA等［16］以磷酸钙骨水泥混合MTX制成含2%、4%和6%载药系统，植入新西兰兔体内