袁海明-染色体微阵列的原理与临床应用

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1、染色体微阵列技术原理与临床应用金域医学检验中心袁海明一.出生缺陷概念及概况二.遗传病常见诊断方法及比较三.染色体微阵列技术临床应用四.病例分享五.染色体微阵列技术局限性、结果判读及带来的挑战一.出生缺陷概念及概况出生缺陷也称先天异常，是指由于遗传因素、环境因素或两者共同作用于孕前或孕期，引起胚胎或胎儿在发育过程中发生解剖学结构和/或功能上的异常。2012年卫生部统计我国出生缺陷率达5.6%，每年新增出生缺陷患儿90-120万例。随着二胎政策的全面放开，孕妇年龄增加及环境因素影响，估计出生缺陷数量还会增加。保守估计，我国有

2、上千万的罕见病群体，几乎无法得到有效诊断和治疗，甚至遭到严重歧视。出生缺陷出生缺陷遗传因素环境因素（理、化、生物因素、生活方式）遗传+环境因素染色体异常（所有新生儿中，染色体异常占0.92%，多为新发而非遗传）单基因突变（多为孟德尔遗传，少数为新发）基因组：细胞核DNA成分和线粒体DNA分子的总和基因:基因组内一个个具体的结构和功能单位染色体：基因的载体细胞核DNA:46条染色体，30亿个碱基，编码21000个基因。线粒体DNA:双链闭合环状分子，16569个碱基，编码37个基因，编码2种rRNA、22种tRNA和13种

3、氧化磷酸化相关蛋白。ProgeriasyndromeApointmutationoftheLMNAgenelongevityMorethan150genespreventscholesterolbuildup精确控制胚胎发育和分化的每一个步骤;决定了个体的所有生命特征;决定了个体患各种疾病的可能性.遗传病：遗传物质发生突变所引起的疾病。种类：确定的遗传疾病超过7000种。1、单基因病--涉及一对基因，AR、AD、XR、XD、Y连锁遗传病。隐性遗传4000，显性遗传3000。2、多基因病--多对基因和环境共同作用所导致的疾

4、病。3、染色体病--数目异常及结构异常引起的疾病。4、体细胞遗传病--体细胞突变如肿瘤。5、线粒体病--线粒体功能异常为主要起因的一大类疾病。特征：垂直传递、终生性、发病率低、危害严重、家族性发病、多无有效治疗。成为危害人类健康的主要疾病。遗传病Genetic/GenomicDisordersGenomicdisorders(number)Trisomy21Trisomy18Trisomy13MosaictrisomiesofotherchromosomesGenomicdisorders(structure)Moret

5、han400knowndisordersMonogenicdisordersDominant(4,000)Recessive(3,000)MultigenicdisordersGenes+Environments二.遗传病常见诊断方法及比较遗传病的诊断染色体核型分析Karyotyping荧光原位杂交FluorescenceInSituHybridization(FISH)染色体微阵列技术Chromosomalmicroarrayanalysis(CMA)测序技术First-generation-SangermethodN

6、ovelsequencingtechniques传统核型分析技术除了染色体非整倍体，染色体微缺失和微重复等基因组失衡是导致胎儿发育迟缓、畸形和其他先天性疾病的主要原因。Structuralvariationinthehumangenomeanditsroleindisease[J].AnnuRevMed.2010,61:437-55是目前较为成熟的遗传性疾病诊断技术传统核型分析技术绒毛活检取材孕中期羊膜腔穿刺羊水细胞培养染色体核型分析染色体数量变化、平衡、不平衡易位、转位和显微镜下可见的大片段缺失和重复。核型分析局限性材

7、料受限，需要新鲜的组织、血样进行活细胞培养不能分辨长度在10Mb以下染色体片断的缺失、重复或易位染色体亚端粒区域异常诊断率较低不能检测LOH和UPD单细胞分析高分辨率分析荧光原位杂交技术（fluorescentin-situhybridization，FISH)可对相应位点的缺失、重复、易位及多倍体等染色体异常作出诊断提高了染色体异常的诊断精度FISH探针能同时与分裂期染色体或间期核染色丝特异杂交----无需细胞培养，可用于单细胞分析Chromosome13q13-14荧光标记的DNA探针中期分裂相间期细胞核Chromo

8、some21q21FISH局限性只能检测已知突变的疾病，对背景未知的基因引发的疾病无法检测。不能分辨LOH和UPD一次最多只能检测5-8个位点，无法进行整个基因组的检测，增加探针又会面临准确性下降的问题。对植入前胚胎的检测，缺乏覆盖全基因组检测的能力染色体微阵列技术（chromosomalmicroarrayanal