大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病

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1、大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病【关键词】甲氨蝶呤儿童急性淋巴细胞白血病　　自从1948年Farber等首次报道甲氨蝶呤前体——氨蝶呤可以使急性白血病患儿得到缓解以来，以此为基础的化疗方案应运而生。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）成为目前应用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤以及多种自身免疫性疾病最为广泛的一种抗代谢药物，尤其是大剂量甲氨蝶呤（HD?MTX）的应用对降低儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）髓外白血病的发生，提高总体无病生存率起到了重要作用，其疗效得到了充分的肯定。　　1

2、甲氨蝶呤的作用机制　　甲氨蝶呤（MTX）是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性的抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，与DHFR有高度的亲和力。MTX的作用强度直接依赖于其细胞内浓度、分布和停留时间，其进入细胞的速度受到细胞膜上的还原叶酸盐载体（RFC）控制［1］。也有报道称MTX的次级转运受到膜联叶酸受体调控［2］。当细胞膜外浓度超过20μmol/L时，也可通过被动扩散方式进入细胞内，发挥很强的抗白血病作用。　　进入细胞内的MTX在多聚谷氨酸盐合成酶

3、（FPGS）的作用下，谷氨酸残基再逐个连接上谷氨酸，形成甲氨蝶呤多聚谷氨酸（MTXPG），MTX及MTXPG竞争性抑制DHFR活性，使四氢叶酸产生受阻，一碳单位形成减少，影响核酸和蛋白质的合成。细胞内MTXPG的聚集量和链长度是发生细胞毒性作用的主要因素。另外，作为合成胸苷和嘌呤的必不可少的辅助因子，N5?N10亚甲基四氢叶酸和N10甲酰四氢叶酸相应减少，从而抑制了DNA复制导致细胞死亡［3］。　　甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶（GAR）、氨基咪唑甲酰胺转甲酰酶（AICAR），以及参与嘌呤合成的酶、用于转运的叶

4、酸和聚谷氨酸也都可以被MTXPG所抑制。所以，甲氨蝶呤通过多种途径抑制DNA的生物合成，主要作用机制在于MTXPG的产生，包括间接减少叶酸供给和直接抑制依赖于叶酸的酶。　　当使用HD?MTX使其细胞内浓度达到10μmol/L以上时，便可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断DNA合成中脱氧尿嘧啶核苷转变为脱氧胸腺嘧啶核苷，同时也可阻止嘌呤核苷的合成，故也干扰RNA和蛋白质合成，从而发挥抗白血病细胞的作用。MTX的半衰期为2～3h，在人体内基本不代谢，主要经过肾脏排泄，90%在用药48h后以原形经尿液排出。　　

5、2HD?MTX在儿童ALL治疗中的应用　　目前儿童ALL化疗后的完全缓解率提升至90%以上，5年持续完全缓解率达70%～80%以上，其中最重要的原因之一在于化疗方案的改进。在儿童ALL的化疗方案中，MTX的剂量适用范围波动于20～8000mg/m2之间。1994年Synold等［4］随机给予患儿持续静脉滴注HD?MTX和分次口服低剂量MTX，并检测其骨髓细胞内MTX和MTXPG浓度，发现白血病细胞内MTXPG浓度与MTX剂量成正相关，为HD?MTX广泛应用于儿童ALL提供了理论依据。Freeman等［5

6、］通过临床试验表明应用HD?MTX治疗的ALL患儿的复发率较标准剂量治疗患儿明显减少。Evans等［6］也证实MTX血药浓度与疾病持续缓解之间的相关性，MTX平均血药浓度持续维持在≥16μmol/L水平的患儿持续缓解的可能性更大，HD?MTX在ALL的治疗中存在浓度与效应的关系。St.Jude方案［7］和ALL?BFM90方案［8］也通过HD?MTX巩固治疗证实其可以提高B?ALL5年疾病无病生存率。Peiter等［9］在T?ALL患儿中得到了相同的结论。说明HD?MTX在儿童ALL的治疗和长期生存中起

7、着重要的作用。　　中枢神经系统、睾丸、眼眶等部位是常规剂量化疗药物不能达到有效杀伤浓度的盲区，而这些部位也是髓外复发的高发部位，故常规预防髓外白血病是ALL治疗成功的关键之一。既往采用全颅脑、脊髓放疗虽能有效预防中枢神经系统白血病，但可并发认知缺陷、脑白质病、远期第二肿瘤和内分泌异常等副作用。HD?MTX的应用可以明显提高上述部位的药物浓度，目前的治疗中已尽量减少颅脑放疗或不用放疗，或用三联鞘内注射和HD?MTX化疗取代放疗。目前美国St.Jude儿童研究医院正尝试除复发者外取消对所有患儿的放疗，采用三

8、联鞘内注射联合HD?MTX化疗成为预防S白血病的主要方法。　　文献报道，当持续滴注MTX>1g/m2时，脑脊液中MTX浓度可超过10-7mol/L，此浓度即可以抑制脑脊液中白血病细胞DNA合成，同时如果剂量增加至5.0g/m2可以替代颅脑放疗［10］。另外，实验观察到，当使用1g/m2剂量，静脉注射1/3量后15min，血浆MTX浓度可达100μmol/L，2～3h在10～37μmol/L，这一浓度可使MTX穿透血脑、血眼及血睾屏障，