第二代糖肽类抗生素的研究进展论文

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1、第二代糖肽类抗生素的研究进展论文尚新艳阮丽军许激扬陈代杰【摘要】随着细菌耐药的不断升级，耐万古霉素肠球菌、高度耐糖肽类抗生素的金葡菌的出现，给临床抗感染治疗带来极大困难。开发新型糖肽类抗生素刻不容缓。人们对万古霉素等天然糖肽类抗生素进行化学修饰，得到了一系列有价值的衍生物，其中oritavancin、dalbavancin和telavancin已进入Ⅲ期临床和新药注册。本文对第二代糖肽类抗生素的结构特征、药效学与药动学特征以及临床应用作一综述。【关键词】第二代糖肽类抗生素OritavancinDalbavancinTelavancinABSTRACTDevelopme

2、ntofresistancetoantibacterialagents,especiallytheadventofvanycinresistantEnterococcus(VRE)andglycopeptideresistantStaphylococcusaureus(GRSA)isamountingproblemthatcontinuestopromisetheclinicaleffectivenessofantiinfectiousdrugs.Itisessentialtodevelopneisynthesisstartingfromnaturalpoun

3、ds,arenoent(oritavancinandtelavancin,asderivativesofvanycin;anddalbavancin,asaderivativeofteicoplanin).Therevieacokiicandpharmacodynamicparametersandtheclinicalresearchstatusrelatedtothesecondgenerationglycopeptideantibiotics.KEYune公司，在临床上用于治疗革兰阳性菌引起的并发性皮肤/皮肤结构感染(CSSI)。Dalbavancin(BI39

4、7)为A40926(来源于Nonomuraeasp.ATCC39727)的衍生物，末端氨基糖的氮同一分子的异十二烷酸酰基化(图3)。在第二代糖肽类抗生素中，dalbavancin的活性最强，尤其对敏感和耐药肺炎链球菌和金葡菌有更强的活力。但对VanA型肠球菌活力不高(表1)。Dalbavancin与青霉素具有协同作用，药动学特点是也有较长的半衰期，静脉注射15mg/kg，血清中峰值可达312mg/L，半衰期为149h，药时曲线下面积更达到了27103mg·h/L(表2)。由于它独特的药动学特点，在临床中可一周给药1次［12］。该产品由Vicuron公司开发进行，在临床

5、上用于治疗复杂的皮肤/软组织感染(SSTI)与导尿管引起的血液感染(CRBSI)，药物耐受性良好。3.3TelavancinTelavancin(TD6424)是THRX689909(来源于Amycolatopsisorientalis)的衍生物，在万古糖胺上有疏水性侧链，在骨架上连接磷酸氨基(图4)。疏水侧链的长度决定了telavancin对MRSA和VanA型肠球菌的活力。Telavancin对MRSA、MRSE和VanA型肠球菌的活力均高于万古霉素和替考拉宁，在第二代糖肽类抗生素中活力一般(表1)，但其作用机制有显著差别［13］。Telavancin对金葡

6、菌、肺炎链球菌以及VanA型金葡菌或肠球菌的杀菌活力提高是通过干扰脂合成，同时使细胞膜破裂，破坏细菌细胞膜的完整性。与oritavancin相比没有直接的数据表明telavancin增加了与细胞壁前体的结合或直接抑制糖基转移酶的合成。结构中极性基团的取代，改善了药物在体内的分配，缩短了半衰期，但仍比万古霉素长，临床上用药可一日1次(表2)。Telavancin的药动学特点包括有较长的抗生素后效应，抗菌活力为浓度依赖型［14］。Telavancin由Theravance公司研究开发，在临床上用于治疗革兰阳性菌引起的CSSI以及医院获得性肺炎。4第二代糖肽类抗生素的临床研

7、究4.1OritavancinInterMune公司的资料显示，在一项纳入517例革兰阳性菌引起的CSSI患者的Ⅲ期双盲临床研究中，比较了oritavancin与万古霉素/头孢氨苄组治疗方案的疗效差异，本品静注剂量为1.5和3.0mg/kg，连用3～7d，结果显示高剂量组的临床治疗成功率为63%，达到治愈或改善的时间为5.5d；相同标准治疗组分别为65%和11.9d。另一项纳入1267例患者的Ⅲ期临床研究，比较本品与万古霉素的安全性和疗效。表2糖肽类抗生素人体药动学及药效学参数cmax：血清中最大浓度(峰值)；Vd：表观分布容积；AUC：药时曲线下