浅谈糖肽类抗生素的研究进展论文

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1、浅谈糖肽类抗生素的研究进展论文【关键词】抗生素长期以来，抗生素广泛用于各种感染性疾病的治疗，但由于抗生素的不合理使用，导致新的耐药形式及耐药菌株不断出现。20世纪后半阶段，革兰阳性菌在医院感染中的比例显著上升，其耐药性也日趋严重和复杂，多重耐药性问题成为人类面临的严峻挑战之一［1］。糖肽类抗生素（Glycopeptides）即D-丙氨酰-D-丙氨酸结合性并具有七肽结构的一类抗生素，在临床常用于由革兰阳性菌尤其是葡萄球菌、肠球菌和肺炎链球菌所致严重感染性疾病的治疗.freelediateStaphylococcusAureus，GISA）。糖肽耐药基因可由转座子、质粒携带，

2、通过细菌间的接合作用来传递，使肠球菌中糖肽耐药率不断增加，而且许多万古霉素耐药性肠球菌还对其它抗生素（如β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素）耐药，给万古霉素耐药性肠球菌感染的临床治疗造成很大的困难。另一方面，已发现一些甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA）临床分离株对万古霉素和替考拉宁的敏感性减弱［3］。糖肽耐药基因不仅在肠球菌间传播，而且可传递至肠球菌外的其它细菌。金黄色葡萄球菌对糖肽类敏感性降低的机制包括：（1）Krzysatof等［4］研究认为，由于GISA细胞壁结构改变，细胞壁中未酰

3、化氨基酸增加，使其结合万古霉素能力增加，阻碍万古霉素进入胞质活性部位，从而逃避万古霉素作用，仍能缓慢生长，故提出“药物捕获（Drug-Capture）”的耐药机制；（2）Beatriz等在实验室用万古霉素平板逐渐筛选出对万古霉素耐药性越来越高的菌落，并发现GISA菌株PBP2量均比MRSA增多，由此推测，增加的PBP2与万古霉素竞争结合肽聚糖前体的靶位，从而抑制万古霉素活性。耐万古霉素肠球菌耐药性分为固有耐药和获得性耐药，由多种耐药基因引起，目前已知5种，即VanA、VanB、VanC、VanD、VanE。VanA为诱导性耐药表型，可通过接合作用转移而获得，对万古霉素（M

4、IC≥64mg/L）、替可拉宁（MIC≥16mg/L）高度耐药；VanB型耐药性与VanA很相似，为诱导性耐药型，但VanB型菌株对万古霉素的耐药水平各异（MIC≥4mg/L），对替考拉宁（MIC0.5～lmg/L）敏感；VanC型肠球菌具有固有性低水平万古霉素耐药性（MIC16mg/L)，对替考拉宁敏感（MIC0.5～lmg/L）；屎肠球菌BM4339是新的糖肽类耐药表型—VanD型，对万古霉素固有耐药（MIC64mg/L），并对替考拉宁低水平耐药（MIC4mg/L）；粪肠球菌BM4405为新的获得性糖肽类耐药表型—VanE型，具有低水平万古霉素耐药性（MIC16mg/

5、L），并对替考拉宁敏感（MIC0.5mg/L）。VanA、VanB、VanE为可诱导型基因，三代头孢菌素如头孢他定、氨基糖苷类、万古霉素可诱发，常见于粪肠球菌和屎肠球菌，是医院感染控制的主要对象。VanC为结构型，多由鹑鸡肠球菌引起，不具有传播性，属天然耐药株。3新型糖肽类抗生素的研发及应用万古霉素和替考拉宁是目前临床仅有的两种糖肽类抗生素，可有效治疗临床多重耐药革兰阳性菌引起的感染。随着主要致病菌革兰阳性葡萄球菌和链球菌等耐药菌的发展，寻找新的糖肽类抗生素已成为临床治疗迫切的需要。3.1达巴万星（Dalbavancin）达巴万星是由Vicuron公司推出的一种新型半合成

6、糖肽抗生素，为替考拉宁类似物A40926的衍生物。达巴万星的血浆半衰期为5～7天，血浆浓度高且持续时间长，每周一次用药是可行的。Goldstein等［5］研究显示，达巴万星对临床分离的8株葡萄球菌MBC≤0.05μg/mL，MIC为0.03～0.12μg/mL，对万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌菌株的MIC为1μg/mL，对化脓性链球菌的MBC及MIC均为0.008μg/mL，表明达巴万星对革兰阳性菌感染提供了重要的治疗选择。目前，临床试验表明达巴万星有望用于治疗由多重耐药菌所致的皮肤和软组织感染及导管相关的血源性感染。3.2奥利万星（Oritavancin）奥利万星是美国

7、礼来公司开发的一种新型糖肽类抗生素，为万古霉素结构修饰而得。本品与万古霉素结构相似，仅第六位氨基酸残基上多一个氨基糖，但抗菌活性比万古霉素大很多，其抗菌活性见表1。表1奥利万星对革兰阳性病原菌的抗菌活性［6］（略）临床试验证明奥利万星在药动学和药效学方面表现了良好的稳定性。实验数据表明本品半衰期比较长，约为8d，作用效果持久，单次给药一周后，只有少于1％和5％的药物分别从粪便和尿液中排泄掉。临床研究表明本品抗菌谱与万古霉素相似，作用特点有：抗菌谱覆盖VRE、MRSA，对GISA有一定作用；具有快速的杀菌作用，包括对胞内肠球菌和