端粒酶与胃、结肠肿瘤的关系及其调控论文

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1、端粒酶与胃、结肠肿瘤的关系及其调控论文摘要:端粒是染色体末端的一种特殊结构，为DNA与蛋白质的复合体，端粒酶是目前发现的唯一能够延长端粒的一种RNA依赖性DNA聚合酶。在肿瘤细胞中端粒酶被激活，端粒酶活性检测将成为临床肿瘤检测的一种新方法。端粒酶调控是目前研究的热点之一，其活性抑制有望成为一种治疗肿瘤的新途径。肿瘤是人类当前面临的最大顽疾，它的形成是一个多阶段的过程。原癌基因的激活、抑癌基因的突变等是肿瘤形成的重要分子基础。然而正常细胞在致癌因素作用下转变为恶性细胞并不意味着一定能形成肿瘤，因为哺乳动物体内有一整套精细的调节机制控制着细胞的分裂次数，使细胞分裂

2、达到一定程度后死亡。可见恶性肿瘤细胞获得无限增殖的特性即永生性在肿瘤的发生中起着至关重要的作用。端粒酶的激活恰是肿瘤获得永生性的主要途径。本文就端粒酶与胃、结肠肿瘤的关系及端粒酶的调控作一综述。1端粒、端粒酶的结构和功能端粒是染色体末端的一种特殊结构.freel等6首次采用一种高灵敏度的TRAP方法检测永生化细胞、肿瘤组织和正常组织端粒酶活性发现：代表人类18种不同组织的永生化细胞98%（98/100）端粒酶阳性；代表人类12种肿瘤的针吸活检组织90%（90/101）端粒酶阳性；而非永生化细胞（0/22）及癌旁正常组织（0/50）均未检测到端粒酶活性。这充分证

3、实了端粒酶在肿瘤细胞中将再活化，自此，端粒酶与肿瘤关系的研究揭开了新的一页。近几年来研究发现，端粒酶与胃、结肠肿瘤也有密切关系。为了解胃及结肠癌的发生、发展是否与端粒酶的活化有关，Tahara等11用TRAP法检测胃、结肠癌及其癌前病变的端粒酶活性。结果显示：多数胃、结肠癌及所有转移瘤均为端粒酶阳性；早期粒膜癌、大多数胃肠道癌前病变也呈端粒酶阳性。因此认为端粒酶的活化可能发生在肿瘤的早期阶段，并与肿瘤的恶性进程有良好的相关性。端粒酶可作为胃肠道肿瘤诊断的有力生物标志。日本学者Hiyama等12检测了66例胃癌瘤体组织及癌旁正常组织，肿瘤组织85%（56/66）

4、显示端粒酶活性，10例阴性标本中8例为早期胃癌。端粒酶阳性者往往属于进展期胃癌，且瘤体较阴性者大，病人生存期较阴性者短。66例患者的瘤体标本中有14例端粒长度发生了变化（延长或缩短），14例均为端粒酶阳性。FCM检测66例患者的瘤体标本，22例非整倍体均为端粒酶阳性。这些结果表明：端粒酶的激活是肿瘤发生多基因因素中的一种，特别是胃癌晚期更是常见。遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）较散发型结肠癌发病年龄小，细胞分裂次数少，可能有较长的端粒而未激活端粒酶，且HNPCC占结肠癌的比例与端粒酶阴性结肠癌的比例相似，HNPCC患者端粒酶是否未被激活呢？Zhihuali

5、等人做了该方面的研究。他们发现，77%HNPCC为端粒酶阳性，散发结肠癌端粒酶阳性率为81%，两者无统计学差异，且端粒酶的激活与临床分期无明显关系。最后得出结论：端粒酶的激活在HNPCC与散发结肠癌中均为一种普遍现象13。3端粒酶的调控端粒酶活性的调控问题至今尚未完全阐明，但至少与激素、细胞周期及分化、基因和端粒的结构等因素有关。首先，激素对端粒酶活性有调节作用。用实验方法将雄性大鼠去势，退化的前列腺及精囊腺由于无激素的作用成为干细胞的储存池，去势的腺体在雄激素刺激下还可以再生。检查正常、去势后及再生的前列腺和精囊腺的端粒酶活性发现：正常腺体酶活性阴性，去势后

6、腺体酶活性变为阳性，而雄激素刺激再生的腺体端粒酶失活。该实验证实了雄激素对前列腺和精囊腺的端粒酶活性有下调作用，并且为研究端粒酶活性调节提供了一种活体模型14。端粒酶活性的调控与细胞分化和细胞周期也有密切关系，细胞分化越完全，端粒酶稍大性越低。诱导永生化细胞分化将终止端粒酶活性，用分化剂诱导HL-60、K-562等细胞分化，端粒酶活性出现下调，由于分化剂不能直接抑制酶活性，且分化细胞的提取物也不能直接抑制酶活性，说明端粒酶活性下调是诱导细胞分化的结果15。而且永生化细胞分裂过程中其酶活性不是一成不变的，通过接触抑制、去除生长因子、诱导细胞衰老等方法可使永生细胞

7、退出细胞周期，停止分裂，端粒酶活性下降。如静息细胞重新进入细胞周期则端粒酶再次激活16。在细胞周期的不同阶段端粒酶活性也不尽相同，肿瘤细胞进入G1/S期酶活性逐渐增加，在S期活性最高，而在G2/M期酶活性则逐渐消失17。细胞周期调节因子与端粒酶活性间也有密切关系，乳腺癌端粒酶活性的研究表明：高水平cyclinD、高水平cyclinE及低水平P16INK4均使端粒酶活性下调18。基因水平的调节同样在端粒酶活性调控中起重要作用，有人观察到肺癌细胞端粒长度缩短，同时伴有p53、Rb基因的缺失。研究表明，端粒酶RNA基因位于染色体3q26.3，肿瘤细胞中可扩增且转录增

8、强19。应用细胞融合技术研究发现，将缺