cox2与结肠肿瘤的关系论文

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1、Cox2与结肠肿瘤的关系论文关键词：Cox2基因前列腺素结肠肿瘤摘要Cox2基因的扩增及其过度表达与结肠肿瘤的发生发展和转移关系密切。近年研究表明，非甾体类抗炎药（NSAID）的应用可抑制结肠腺瘤和腺癌的发生和发展。NSAID的主要作用机制为抑制Cox2酶的活性。本文主要综述Cox2与结肠肿瘤的关系。关键词：Cox2基因前列腺素结肠肿瘤前列腺素过氧化物合成酶-1（PGHS-1）和前列腺素过氧化物合成酶-2（PGHS-2）是花生四烯酸转化为前列腺素和二十烷类的关键酶。这两种酶的异构体分别称为Cox1和Cox2。经研究表明：Cox1仅在细胞外网状结构中起作用，而Cox2在细胞外网

2、状结构和细胞核边缘起作用。Cox1存在于大多数组织的核膜和微粒体片段中，于1976年由Miyanmoto等首次从牛小囊腺中的提取1，其mRNA表达和蛋白水平在人体内保持相对稳定。Cox1促进前列腺素生成，从而维护人体正常功能，如胃肠道细胞保护、血管内平衡（vascularhomeostasis）和肾功能3。Cox2于1989年由Simmons等报道，Cox2的表达可被广泛的血管内外激活物所诱导.freelRNA转录产物分别为2.7kb和4.5kb，在受到致裂原刺激后，Cox2mRNA表达水平在30分钟内迅速增加，保持6～8小时，在24小时内迅速恢复至基础水平。过多的刺激并不能

3、导致更多的Cox2产物生成，只能产生一系列初始的基因活动应答1。在Cox2催化过程中转录因子是连续一致的。CarGbox、NF-IL-6(IL-6核心因子)、PEA-1、myb、cAMP、NF-kb、PEA-3在外显子1中存在TPA应答，Gel染色化验和对删除结果增加的分析显示，Cox2催化CAAT增长物和β-蛋白同源序列的结合需要forskolin、黄体刺激素和卵泡刺激素，使Cox2基因具有转录活性。尽管Cox2基因的转录可因血浆容量增加而增加，但在Cox2的催化过程中，5′端序列缺乏确切的血清应答物，未转录的Cox2的3′端有3个多腺苷酸盐信号，这就解释了为何在North

4、ern印迹法中显示不同大小的转录产物的现象，此条带富含AT，包含17个Shaens序列拷贝数1。Cox1密码有一个565残基，65kD蛋白包括一个短链信号肽和四个N-连接甘油酸，Cox2具有较粗的70kD蛋白，与Cox1蛋白相比有75%的同源性。与Cox1相比，Cox2氨基终端被轻微缩短，碳链终端插入18-残基，而Cox1缺如。Cox1和Cox2的氨基酸序列有61%的同源性，最初的氨基酸序列差异引起蛋白质的二级和三级结构不同，从而影响到这2种酶的活性。Cox1可被阿司匹林完全抑制，而Cox2在阿司匹林治疗结束后可将花生四烯酸转化为HETEs(15-羟花生四烯酸)，发挥类似15

5、-脂氧化酶的功能。在致裂原刺激下，Cox2mRNA产生完全拼接的衍生物并被转录为Cox2蛋白1。Cox2基因表达紊乱可导致肾发育异常、心肌纤维化和卵巢缺失，而Cox1基因表达紊乱可导致与Cox2完全不同的表型改变。无Cox1表达的小鼠生存良好。无胃肠道病理改变，用少量消炎痛即可导致胃溃疡。总之，Cox1和Cox2基因的表达紊乱可显示独特的表型改变，在组织中这两种异构体显示不同的功能1。2Cox2与结肠肿瘤的关系1988年，Kune等报道了经常使用阿司匹林与不用阿司匹林的人相比，前者结肠癌的发生率减少40%。许多流行病学研究表明NSAID可减少结肠癌发生3。Giardielle

6、等报道，在家族性多发性肠腺瘤（FAP）中，NSAID的应用可使腺瘤的大小和数量有所减少6。目前已知NSAID的主要作用机制就是抑制Cox，即抑制Cox1和Cox2酶的活性。许多报道显示，人结肠肿瘤中前列腺素2（PGE2）水平远远高于周围正常组织，但低PGE2水平的结肠肿瘤细胞也有发现。而MaxRNA的表达在大多数人结肠肿瘤中比正常粘膜明显增加。用特殊的抗血清测定Cox1和Cox2在结肠肿瘤和正常的结肠组织中的免疫反应，结果显示如下：（1）在正常结肠组织中，Cox1和Cox2表达在粘膜上皮细胞和血管内皮细胞中均很弱。（2）Cox1在结肠癌组织和正常结肠组织中表达均很弱3,4。（

7、3）Cox2的免疫反应在结肠癌组织中的炎症单核细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和癌细胞中均明显表达。（4）在结肠癌病人的癌细胞中，Cox2的免疫反应强度远比结肠癌组织周围的粘膜上皮细胞、炎症单核细胞和成纤维细胞要强。Eberhart等用Northern印迹法测出，在大多数结肠癌细胞中Cox2基因的表达较其周围的正常粘膜有明显增强，推测结肠癌细胞可能与Cox2有重要联系3。经测定，85%~95%的结肠腺癌和40%~50%的结肠腺瘤（有恶变倾向）7,9Cox2水平增高。Cox2在低分化腺癌中免疫染色为异质性的