医药学医学毕业论文 cox2与结肠肿瘤的关系

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学医学论文题目：Cox2与结肠肿瘤的关系指导老师：XXX二〇一一年十二月十日关键词：Cox2基因前列腺素结肠肿瘤　　摘要Cox2基因的扩增及其过度表达与结肠肿瘤的发生发展和转移关系密切。近年研究表明，非甾体类抗炎药（NSAID）的应用可抑制结肠腺瘤和腺癌的发生和发展。NSAID的主要作用机制为抑制Cox2酶的活性。本文主要综述Cox2与结肠肿瘤的关系。　　关键词：Cox2基因前列腺素结肠肿瘤　　前列腺素过氧化物合成酶-1（PGHS-1）和前列腺素过氧化物合成酶-2（PGHS-2）

2、是花生四烯酸转化为前列腺素和二十烷类的关键酶。这两种酶的异构体分别称为Cox1和Cox2。经研究表明：Cox1仅在细胞外网状结构中起作用，而Cox2在细胞外网状结构和细胞核边缘起作用。Cox1存在于大多数组织的核膜和微粒体片段中，于1976年由Miyanmoto等首次从牛小囊腺中的提取[1]，其mRNA表达和蛋白水平在人体内保持相对稳定。Cox1促进前列腺素生成，从而维护人体正常功能，如胃肠道细胞保护、血管内平衡（vascularhomeostasis）和肾功能[3]。Cox2于1989年由Simmons等报道，Cox2的表达可被广泛的血管内外激活物

3、所诱导，如白介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）、血清素、表皮生长因子、突触活动、转化生长因子（TGF）-α、人绒毛膜促性腺激素、干扰素（IFN）-γ、血小板活化因子（PAF）和内皮素等[1,2]。Cox2蛋白产物与甾体产物增加一致，这是由于致裂原（phorbolester）刺激的结果。在致裂原刺激下，RIE（小鼠肠上皮细胞）的前列腺素生成迅速增加，而在静息状态下，这些细胞中未发现Cox2，从而推测前列腺素不是Cox2酶的产物[1]。　　1结构和功能　　Cox1基因由11个外显子和10个内含子组成，全长22.5kb，位于染色体9q32～q33.3

4、上，相比之下，Cox2基因全长只有8.3kb，由于长度短导致内含子更小，大多数外显子得到保存，但也有例外。荧光杂交法显示，Cox2基因位于染色体1q25.2～25.3,PLA2G4（磷酸酯酶基因之一）在1号染色体上与Cox2基因靠得很近，因分泌型PLA2也是改变表型的基因之一，因此Cox2和PLA2存在某些生物学上的关联。Cox1和Cox2的mRNA转录产物分别为2.7kb和4.5kb，在受到致裂原刺激后，Cox2mRNA表达水平在30分钟内迅速增加，保持6～8小时，在24小时内迅速恢复至基础水平。过多的刺激并不能导致更多的Cox2产物生成，只能产生

5、一系列初始的基因活动应答[1]。　　在Cox2催化过程中转录因子是连续一致的。CarGbox、NF-IL-6(IL-6核心因子)、PEA-1、myb、cAMP、NF-kb、PEA-3在外显子1中存在TPA应答，Gel染色化验和对删除结果增加的分析显示，Cox2催化CAAT增长物和β-蛋白同源序列的结合需要forskolin、黄体刺激素和卵泡刺激素，使Cox2基因具有转录活性。尽管Cox2基因的转录可因血浆容量增加而增加，但在Cox2的催化过程中，5′端序列缺乏确切的血清应答物，未转录的Cox2的3′端有3个多腺苷酸盐信号，这就解释了为何在Northe

6、rn印迹法中显示不同大小的转录产物的现象，此条带富含AT，包含17个Shaw-Kamens序列拷贝数[1]。　　Cox1密码有一个565残基，65kD蛋白包括一个短链信号肽和四个N-连接甘油酸，Cox2具有较粗的70kD蛋白，与Cox1蛋白相比有75%的同源性。与Cox1相比，Cox2氨基终端被轻微缩短，碳链终端插入18-残基，而Cox1缺如。Cox1和Cox2的氨基酸序列有61%的同源性，最初的氨基酸序列差异引起蛋白质的二级和三级结构不同，从而影响到这2种酶的活性。Cox1可被阿司匹林完全抑制，而Cox2在阿司匹林治疗结束后可将花生四烯酸转化为HE

7、TEs(15-羟花生四烯酸)，发挥类似15-脂氧化酶的功能。在致裂原刺激下，Cox2mRNA产生完全拼接的衍生物并被转录为Cox2蛋白[1]。　　Cox2基因表达紊乱可导致肾发育异常、心肌纤维化和卵巢缺失，而Cox1基因表达紊乱可导致与Cox2完全不同的表型改变。无Cox1表达的小鼠生存良好。无胃肠道病理改变，用少量消炎痛即可导致胃溃疡。总之，Cox1和Cox2基因的表达紊乱可显示独特的表型改变，在组织中这两种异构体显示不同的功能[1]。　　2Cox2与结肠肿瘤的关系　　1988年，Kune等报道了经常使用阿司匹林与不用阿司匹林的人相比，前者结肠癌的

8、发生率减少40%。许多流行病学研究表明NSAID可减少结肠癌发生[3]。Giardielle等报道，在家族性