人工关节无菌性松动动物模型的建立

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1、人工关节无菌性松动动物模型的建立【关键词】人工关节　　人工关节置换术是治疗终末期骨关节疾病最有效的方法，它可以显著地提高患者的生存质量［1］。目前全球每年有超过100万套的关节假体被植入，中国随着老龄化社会的到来和人们生活水平的提高，人工关节置换术也有着越来越大的社会需求。但是该手术后10年内有高达10％的病例会因假体松动需要进行人工关节翻修手术，且随着时间的推移，翻修率也相应升高［2］。　　人工关节置换后的假体无菌性松动始终是临床上存在且急需解决的问题。建立人工关节松动动物模型，有以下目的：a)模拟人工关节假体无菌性松动的发生发展过程；b)通过动物模型验证假体无菌性松动的机制；c)

2、探讨人工关节松动生物学及组织学变化［3］；d)为翻修的时机提供依据［4］；e)为假体材料的选择提供依据［5］；f)指导医生及患者如何延缓和减少松动的发生。g)对人工关节松动进行长期评价［6］。本文将从人工关节无菌性松动模型的动物选择、磨损颗粒的准备、动物模型的建立等方面作一叙述。　　1实验动物的选择　　早在20世纪60年代就有学者用动物模型来研究和探讨关节置换手术的方式和疗效，后期又有不同的学者利用兔［7］、犬［8～10］、大鼠［11］、绵羊［6］制作动物模型。这些模型都有一个突出的优点：针对动物的体型参数设计关节假体，再将假体植入动物模型体内，能够较好地复制人体内人工关节置换术的过

3、程。这对于研究人工关节无菌性松动的发生是很好的病因模型，但这些模型也都存在共同的问题：一方面建模过程周期长和费用高，另一面不适合抗松动治疗研究的大范围筛选和研究。因此，目前选择小鼠做动物模型者为多数。其中一种小鼠模型是将磨损颗粒直接植入鼠类颅骨的骨表面，刺激颅骨炎性骨溶解；另一种就是小鼠气囊内植骨模型。Zhang等［12］认为，小鼠种属的不同会对颗粒诱导的炎症反应、破骨细胞生成和骨质溶解有着显著的影响，而相对于Balb/c鼠和昆明鼠，C57BL/6型小鼠对超高分子聚乙烯颗粒(ultrahighmolecular，平均颗粒直径为(1.73±1.43)μm。UHMMA，TiA1V，CoC

4、iMo四种假体材料的生物相容性进行对比评价，首次发现不同材料在引发机体炎症反应时有协同作用。Ren等［24］发现经颗粒刺激的气囊能在体外组织培养中促进骨吸收，这种作用与关节假体周围的骨溶解非常相似。Yang等［25］对此模型观摩也发现颗粒形状是影响囊壁细胞凋亡的重要因素。　　小鼠气囊模型有如下优点：a)模拟性强。研究证实气囊与松动假体周围界膜的组织形态和细胞构成相似，囊内液体的细胞成分、炎性因子与假体周围液体相似；b)实用性好。各种生物材料颗粒都能有效引发气囊参生细胞反应和体液反应，囊壁厚度、囊液细胞含量、细胞因子等指标都能定量测定；c)敏感性好。尤其是对于材料颗粒的成分、大小、表面

5、积、表面形态等特性都有敏感的反应；d)造模简单，节约时间和费用［15，23，26～30］。　　气囊模型最大的缺点是没有骨组织的参与，因此不能直接观察到骨溶解的现象。另外植入骨缺少血供也是一个很大的缺陷，限制了气囊模型只能用于研究急性骨质溶解，而不能用于慢性骨质溶解引起的无菌性松动的研究。这个模型属于病理模型，没有假体的植入，因此在研究松动的过程中并没有考虑机械应力对松动的影响［16］。解决问题的设想有：a)将气囊模型与骨组织体外培养模型结合起来，即材料颗粒刺激气囊，囊液/囊壁组织在骨组织培养中表现溶骨；b)将同种异体骨块置于气囊中观察溶骨［25］，但是植入无血运的骨块并不能很好地模拟

6、体内情况；c)Ren等［24］表达了在股骨头内建立气囊模型的设想，但是未见到应用报告。　　3.6大鼠气囊模型　　取健康成年SD大鼠，背部皮下注入空气20mL，48h后补充注入空气10mL形成气囊。形成气囊24h后气囊穿刺，注入PBS液5mL，6、24、48h分别穿刺抽液，收集囊内液体，－75℃冻存备用［11］。在SD大鼠皮下注入空气20mL可以形成饱满的气囊，大鼠术后活动正常。48h后气囊由于气体吸收体积减小，张力下降。再次注射10mL空气后张力恢复。此模型以SD大鼠(体重200g左右)替代小鼠，从而实现了20mL气囊(原气囊为3mL)，提高了实验的成功率，可以为实验提供更多的囊内液

7、体和囊壁组织供多因素分析。优缺点与上述小鼠气囊模型相同。　　3.7磨损颗粒诱导骨溶解的颅骨模型　　该动物模型是用Merkel［31］首先使用，并被Zhang等［12］，echanismandclinicalsignificanceofanLJ，Macaulay，ShortkroffS，HsuHP，etal.Tissuechamgesoodeltoinvestigatetheeffectsofanantiinflammatoryagent［J］.ClinOr