cd44基因表达与乳腺癌侵袭转移相关性的研究进展

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1、CD44基因表达与乳腺癌侵袭转移相关性的研究进展　　乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，虽然50％的乳腺癌经手术治疗后可治愈，但仍有50％的病人在治疗后5年内出现复发转移而导致治疗失败。在淋巴结有转移的病人中复发转移率高达70％～80％，即使淋巴结无转移的病人中亦有20％～30％的复发转移率，而乳腺癌转移是导致患者死亡的主要原因。近年来的研究发现，细胞粘附分子cD44的表达与乳腺癌细胞的生长、浸润、转移和预后相关。本文就近年来对cD44基因的研究现状及其与乳腺癌侵袭转移的关系作一简要综述。　　cD44基因的结构、功能及其

2、表达　　1989年stamenkovic等（1）使用不同的单抗分离和克隆到了编码为cD44cDNA基因片段。人类的cD44基因位于11号染色体短臂上，由20个高度保守的外显子组成，完整基因组在染色体dNA上大约跨越50kb，每个外显子长度从70bp到210bp不等（2）。cD44基因的外显子按表达方式分为两种类型：一种是组成型外显子，其转录片段存在于所有cD44转录子中，主要在间质和造血源性（haemo－poietic）细胞中表达。仅含组成型外显子的cD44转录子，称为标准型cD44（standardformCD44，c

3、D44s）转录子；另一种是主要在上皮源性（epithelial）细胞和肿瘤细胞中表达的v区变异性拼接外显子，在基因组上位于第5和第6个组成型外显子之间，其表达片段位于cD44肽链的细胞外区域靠近跨膜区部位，v区外显子在转录时可随机拼接，含有变异型拼接外显子的cD44转录子称为变异型cD44（variantformCD44，cD44v）转录子。cD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴细胞、成纤维细胞和上皮细胞表面均能检测到它的表达（3）。研究表明cD44蛋白属表面粘附分子，主要参与细胞－细胞、细胞－基质间的特异性

4、粘连过程。cD44具有以下几种功能：①介导淋巴细胞与后毛细血管或小静脉中的高内皮细胞结合，使淋巴细胞穿过血管壁回到淋巴组织；②参与淋巴细胞的激活过程；③与细胞外基质中的透明质酸、胶原蛋白、纤维蛋白、层粘蛋白等基质结合；④与细胞骨架蛋白结合，参与细胞的伪足形成，并与细胞的迁移运动有关（3，4，5，6）。正常cD44分子在淋巴细胞归巢（homing）、移行及与高血管内皮细胞结合过程中起重要作用；而转移性肿瘤细胞表达cD44v，从而出现迁移和增殖，有研究表明，在大鼠胰腺癌细胞中非转移性细胞株只表达cD44s，而转移性细胞株表达

5、cD44v，而且将变异型cD44cDNA转染到非转移性的细胞株亦引起转移，因而认为cD44v与肿瘤的侵袭转移密切相关（7）。但变异型cD44在肿瘤的转移和进展中的作用也有相反的报道（8，9）。　　2　cD44基因表达与乳腺癌侵袭转移的关系　　cD44基因在许多肿瘤中均有异常表达，而cD44基因的异常表达与乳腺癌的相关性研究也是近年来的一个研究热点。fichtner等（10）对荷人乳腺癌的裸鼠是否表达cD44v及某种表达形式是否与某些生物学指标如肿瘤大小、激素受体、组织类型、肿瘤增殖率、肿瘤耐药性以及微环境等进行了研究。他

6、们将人乳腺癌细胞株mCF－7、mCF－7／aDR、4296、mDA－mB435、4143以及4151移植至裸鼠的皮下及乳腺脂肪垫，应用免疫组化及rT－pCR技术对血循环中可溶性cD44（sCD44）及不同时间的组织标本的cD44s（cD44v6和cD44v9）表达进行了检测，发现所有的肿瘤均表达cD44s，以mCF－7瘤株表达水平最低；cD44v6及cD44v9的顺序和抗原决定簇明显表达在mCF1ADM、mDA－mB435、4134、4151及4296，而mCF－7则缺乏这些变异型cD44；荷瘤4269的裸鼠血清cD44

7、v6水平最高，并具有高度的淋巴结转移趋势；5／6的荷瘤鼠其血清sCD44水平与肿瘤大小相关。mCF－7与mCF－7／aDM的组织、血清cD44v，多药耐药性及转移性均有显著性差异。组织cD44的表达与肿瘤移植的部位及激素受体状态无关。表达cD44v水平最高的瘤株4296与淋巴结转移明显相关，而不表达的mCF－7株则与转移无关。iida和bourguignon（11）将cD44vcDNA转染入含内源性cD44s的非致瘤性人乳腺上皮细胞（hBL100），发现联合表达cD44v和cD44s的这些细胞改变了以下重要的生物学特性：

8、①透明质酸（hA）介导的细胞粘附明显减少；②胶原基质凝胶（collagen－matrixgel）迁移能力增加；③这些细胞可产生某些血管生长因子并在无胸腺的裸鼠身上能有效地促进肿瘤发生。认为cD44v和cD44s的联合表达可触发乳腺癌发生的细胞转化。　　kaufmann等（12）应用抗cD44多抗血清及单克隆抗体对10