从下丘脑垂体甲状腺轴研究肾阳虚证的现状及思考

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1、从下丘脑垂体甲状腺轴研究肾阳虚证的现状及思考【摘要】肾阳虚证下丘脑-垂体-靶腺（肾上腺、甲状腺、性腺及胸腺）轴的功能紊乱。文章从动物实验和临床研究两方面综述了肾阳虚证在下丘脑-垂体-甲状腺轴方面的研究进展，并针对下步研究肾阳虚证提出一些看法。【关键词】肾阳虚证；下丘脑垂体甲状腺轴　　Abstract：DeficiencysyndromeofKidney-YanginvolvesthedysfunctionofHypothalamic-Pituitary-targetglandaxis.Thispaperrevieic-Pituitary-Thyroidaxisof

2、deficiencyofKidney-YangfrombothanimalexperimentandclinicalpracticeandputforevieeofKidney-Yangatthefolloic-Pituitary-Thyroidaxis　　肾阳虚证是肾脏阳气虚衰表现的证候，以全身功能低下伴见寒象为审证要点。《内经》中就有“阳虚则外寒，阴虚则内热”的论述。在肾阳虚证辨证因子评分表中，辨证因子出现频率较高的前两位是畏寒、肢冷。1979年沈自尹院士等发现肾阳虚证患者存在下丘脑-垂体-甲状腺轴不同环节、不同程度的功能紊乱。甲状腺功能低下在肾阳虚病机学上占有重要的

3、地位。目前研究者们从动物实验和临床研究两方面，运用现代技术和方法如放射免疫、组织形态学观察、免疫组化、基因组学、蛋白质组学等，以下丘脑-垂体-甲状腺轴为切入点研究肾阳虚证，已取得了一系列的进展。现综述如下。　　1动物实验研究从甲状腺轴研究肾阳虚证基于“肾阳是人体阳气之根本，对脏腑组织起温煦、生化作用”。肾阳虚动物模型常选用药物或手术抑制甲状腺功能造模、老龄“肾亏”造模、皮质酮大鼠造模、“劳倦过度、房室不节”小鼠造模等方法，并通过应用补肾药观察模型动物下丘脑-垂体-甲状腺轴结构和功能的变化，依据证效关系推断肾阳虚证与甲状腺轴的关系。　　1.1肾阳虚证在甲状腺轴的神经内分泌变

4、化　　肾阳虚大鼠血清中三碘甲腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）明显低于正常大鼠，腺垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）也明显低于正常大鼠，补肾中药可上调肾阳虚大鼠血清T3、T4，TSH水平［1］。用他巴唑制备甲减肾阳虚小鼠模型，模型组小鼠T3、T4浓度均降低，TSH浓度升高，用参附注射液后，T3、T4浓度明显升高，TSH浓度降低［2］。郭凯等［3］对金匱肾气丸的拆方研究，表明金匱肾气丸比单纯的补阳药、补阴药更能够促进下丘脑-垂体-甲状腺轴内分泌功能，显著提高肾阳虚小鼠T3、T4水平。我们发现，“劳倦过度、房室不节”肾阳虚小鼠同样存在T3，T4，TSH较正常组下降，但对造模不同

5、时期（2，4，6周）TSH的比较表明，模型组小鼠血清TSH含量先降后升，第2周下降，第4，6周回升，但仍低于对照组，这可能与T3，T4明显下降对腺垂体造成的反馈调节有关。　　1.2肾阳虚证在甲状腺轴的病理形态学变化　　激素致肾阳虚模型大鼠垂体TSH细胞、甲状腺滤泡上皮细胞出现核降解、线粒体肿胀、嵴空化、内质网扩张，表明线粒体的氧化磷酸化及内质网的蛋白质合成受到影响，使细胞物质和能量代谢功能下降，合成和分泌激素能力下降。补肾中药可以明显改善垂体的超微结构改变，但可能由于药量或时程有限对损伤较重的甲状腺损伤改善不明显［4］。我们对“劳倦过度、房室不节”肾阳虚小鼠的甲状腺超微结

6、构进行观察，也发现线粒体肿胀，线粒体嵴不清楚，内质网肿胀，胞浆有胶质颗粒，微绒毛少，核膜肿胀，核膜间隙增宽。用金匱肾气丸治疗后线粒体、内质网肿胀减轻，微绒毛稍多，核膜稍模糊。　　1.3肾阳虚证在甲状腺轴的相关基因表达变化　　对激素致肾阳虚大鼠下丘脑、垂体、甲状腺组织中钙调蛋白基因表达情况研究表明［5］，下丘脑的钙调蛋白基因mRNA表达过度，可抑制生长激素释放激素的基因表达，促进一氧化氮合酶的基因表达，生成过量一氧化氮，使环磷酸鸟苷酸升高导致下丘脑-垂体-靶腺轴功能紊乱，而淫羊藿总黄酮可明显降低大鼠血清一氧化氮含量，减少环磷酸鸟苷酸生成，进而恢复下丘脑-垂体-甲状腺轴功能。

7、“劳倦过度、房室不节”肾阳虚小鼠模型脑基因芯片研究结果显示［6］，差异表达基因显著下调的前5位依次为：糖蛋白激素α链前体（FSH、CG）、泌乳素前体（PRL）、生长激素前体（GH）以及下丘泌素和黑色素（MCH）前体基因下调,后两者与下丘脑分泌有关，其余则与下丘脑－垂体的促性腺、促甲状腺的调节有关。沈自尹等［7］以药测证对肾阳虚大鼠基因表达谱的研究发现，淫羊藿总黄酮能显著上调皮质酮大鼠热休克蛋白（HSP）、细胞色素P450（CytP450）和TSH的大幅度上调，提出肾阳的主要物质基础是甲状腺激素促进能量代谢的氧化磷酸化过程。