肝肺综合征形成机制研究进展

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1、肝肺综合征形成机制研究进展肝肺综合征（Hepatopulmonarysyndrome，HPS）是指终未期肝病发生的肺脏血管扩张和动脉氧合作用异常引起的低氧血症。其诊断条件包括：无原发心肺疾患的终未期肝病、吸空气时动脉氧分压（PaO2）<70mmHg或/和肺泡－动脉氧分压差(A-aDO2)>2.67kPa、二维对比增强超声心动图或多聚白蛋白肺灌注扫描其肺内分流率>7%。按此标准，在晚肝硬化患者中，HPS的发生率为4-20%，在肝移植受者中其发生率为10-20%。HPS的内科治疗困难，远期预后不佳，肝移植术可能

2、是唯一的有效治疗方法，但其术后的心肺并发症上升，死亡率较高。HPS的形成机制目前尚不清晰，加强相关研究或有助于其临床治疗效果的改善。现就其形成机制作以下综述。一HPS的病理生理HPS的实质是终未期肝病时发生的肺内血管扩张和动脉血氧合作用异常所致的低氧血症。其特征性病理及病理生变化包括以下两方面。1.肺内血管扩张肺血管扩张的表现包括大量前毛细血管扩张、肺基底部动－静脉交通支形成与开放及胸膜“蜘蛛痔”形成，其中前毛细血管扩张是主要的病理改变。国内顾长海教授于1997年将这些病理改变概括为：①肺腺泡内动脉不均匀分布的扩张；②整个肺

3、下叶可见直径为60～80µm的薄壁血管；③邻近肺泡气体面前毛细血管水平的肺部血管床广泛扩张；④肺动脉细支和肺毛细血管显著扩张，直径可达160µm。2.动脉性低氧目前认为动脉性低氧血症是由于血液流经肺脏时血液中的红细胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就没有流经肺泡进行氧合造成的。由于HPS时已排除了原发性心肺疾患，因此红细胞可能通过的异常途径有：①经过胸膜和肺门支气管血管而未到达肺泡；②在纵隔中血流由于压力较高的门静脉系统直接流入肺静脉，从而绕过了肺脏循环；③通过扩张的肺泡毛细血管或肺动－静脉瘘直接流

4、入肺静脉。其中肺泡毛细血管扩张可能是低氧血症的形成的主要因素。虽然严重肝硬化患者低氧血症可由肺实质病变，包括肺间质疾病，阻塞性肺疾病，胸膜渗出，和肺血管疾病引起，但在无原发性肺疾病时，肝硬化和门脉高压病人低氧血症的主要原因为肺动静脉分流，门肺分流，肺内血管畸形，氧弥散障碍，和/或通气－灌注比例失调；而肺血管调节障碍和低氧时肺血管收缩的反应受损，是导致肝硬化病人低通气－灌注比的重要原因。另外肝硬化病人的水钠潴留使肺间质和气道水肿，部分肺泡通气减少。最后，下肺亦可因腹水，膈肌上抬而受压，导致通气不足。HPS低氧的另一个机制可能为

5、门脉高压的作用。因为有报道在保有肝脏功能的非硬化型门脉高压的患者中存在HPS，单门脉压的升高就可能足以导致HPS。在无门脉高压的情况下是否存在HPS尚不清楚。二HPS的形成机制1.肠道粘膜屏障功能的破坏与内毒素血症肠道的肠细胞与肠细胞通过复合体紧密连接，水和其他分子通过紧密连接传送和运输，细菌毒素亦可通过紧密连接发挥其致病作用。正常情况下，通过肠腔保护因素，抑制细菌肠道粘膜黏附，预防细菌侵入，和免疫清除机制等肠道屏障功能的保护，人类与肠道细菌共生。但肝硬化时，由于门脉高压肠粘膜微循环障碍，肠蠕动下降，白蛋白水平降低，肠黏膜的

6、修复能力减弱，小肠细菌过度生长和菌群失调，肝脏网状内皮系统功能下降，Kupffer细胞清除内毒素的功能下降等因素，一方面使小肠黏膜细胞骨架的改变，另一方面破坏紧密连接的结构成分，从而使细胞间紧密连接破坏，细胞间通路增宽，肠黏膜通透性增大，破坏了肠道屏障功能。同时在肝硬化中，尽管单核细胞被激活，但由于细胞吞噬和杀灭能力下降，先天性免疫反应下降，特别是对大肠杆菌，致使细菌感染的机率增加。另外，肝硬化腹水可成为良好的细菌培养基，且带走大量机体蛋白，增加菌群易位的发生率。此外，肠道长期浸于腹水中，其通透性亦会发生相应的改变。肠道屏障

7、功能的破坏进而导致肠道菌群易位和内肠源性内毒素血症的发生。肠道菌群易位，是指肠道细菌及其代谢产物从肠腔大量进入腹膜淋巴结，或其他肠外器官。在肝硬化中，肠道菌群易位被认为是自发性感染和循环高血流动力学的主要致病机制，是门脉高压导致腹水和肝肾综合症的关键致病因素，并导致肝性脑病、肝肺综合征、腹腔感染、内毒素血症、脓毒血症等多种并发症。有报道肝硬化代偿期患者内毒素血症发生率为23.5%～36.4%，失代偿期为59.5%～75.9%。肠源性内毒素血症在肝硬化所致的HPS中起重要作用。动物实验中证实，大鼠肝硬化模型中，腹腔注射小剂量内

8、毒素可加强其肺脏病理，并出现典型的HPS的表现，而注射甘氨酸拮抗内毒素则使肺脏病理变化改善，HPS不出现或表现不典型。2.Toll样受体（Tolllikereceptor，TLR）的作用TLR为I型跨膜受体蛋白，属病原相关分子(PAMP)受体，能识别病原相关分子，对微生物及其组织成分的识别