水飞蓟素治疗脂肪肝的作用机制

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1、水飞蓟素治疗脂肪肝的作用机制【关键词】脂肪肝系　　脂肪肝系指各种原因所致的肝脏脂肪(主要为三酰甘油)蓄积过多、代谢平衡失调的病理态。临床上常根据饮酒与否，将其分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。尽管病因不同，二者却具有相似的病理学变化。目前对脂肪肝的治疗尚缺乏针对性的特效药，主要是祛除原发病因及戒酒、减肥、饮食运动等综合治疗，适当应用降脂保肝药物治疗。水飞蓟素（silymarin）是菊科草本植物水飞蓟种子中提取的类黄酮的有效活性成分，据现代药理研究水飞蓟素可直接清除自由基、对抗脂质过氧化、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，是经典的肝损伤修复药物，在当

2、前尚缺乏其他有效的治疗脂肪肝药物的情况下，它在这方面的作用令人瞩目。本文就此进行综述。　　1脂肪肝的形成　　1.1酒精性脂肪肝饮酒后，乙醇在胃肠很快被吸收,肝脏是乙醇代谢的唯一器官。90％的乙醇经过肝脏作用变为乙醛,乙醛再变成乙酸。酒精性脂肪肝发生的机制可能有以下几个因素的参与［1］。　　1.1.1酒精对肝损害导致脂肪肝的主要原因酒精是通过ADH和ALDH氧化，在此过程中产生大量的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NADH)，使NADH与尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)比值高。这就抑制了线粒体三羧酸循环，使脂肪酸代谢发生障碍，氧化减弱；同时促进脂肪酸合成，从而使脂肪在肝细胞内堆积而发生脂

3、肪变性，最终导致脂肪肝形成，这是酒精对肝损害导致脂肪肝的主要原因。　　1.1.2酒精所致的肝损害中P4502E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促进脂质过氧化，产生线粒体损害，使还原型谷胱甘肽(GSH)减少，并增加胶原合成。乙醛和另一些脂质过氧化产物如丙二醛(MDA)等能形成蛋白加合物，引起免疫反应，损害细胞骨架功能和细胞与间质的相互作用，从而抑制重要的代谢通路。在慢性酗酒者中，细胞色素P4502E1能高度诱导ADH。P4502E1能产生大量的OH-，O2-和H2O2等自由基，这些氧自由基可使DNA、蛋白质和脂质氧化。在酒精所致的肝损害中P45

4、02E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源。　　1.1.3炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤酒精可使肠道对内毒素的通透性升高，肠道内细菌产生的内毒素脂多糖(LPS)增高，导致内毒素血症。乙醇可导致Kupffer细胞对LPS的反应增强，使重要的转录因子如NFκB活化增强，引起炎症因子的大量产生,包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、血小板衍生生长因子(PDGF)和白介素1(IL-1)；促进纤维合成的细胞因子有白介素-6(IL-6)和转化生长因子β-1(TGFβ-1)，同时Kupffer细胞也释放化学因子，如基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和单核细胞

5、炎性因子-1、2(MIP-1、2)和血栓素A。这些炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤。　　1.1.4其他大量饮酒可刺激肾上腺及垂体-肾上腺轴,动员周围脂肪组织的分解,释放出大量的脂肪酸,进入肝脏,使肝内TG合成增加；又因VLDL缺乏载脂蛋白使其分泌排出障碍,而促使脂肪肝的形成。　　1.2非酒精性脂肪肝目前的研究认为,非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗、瘦素抵抗、氧应激和脂质过氧化损伤、Kupffer细胞与细胞因子、内毒素、脂质代谢紊乱、铁超载和基因及遗传因素等有关［2～4］。　　1.2.1胰岛素抵抗和瘦素抵抗NAFLD发病中IR的形成原因与游离脂肪酸(FFA)增多、TNFα产生增多、解偶

6、联蛋白2(UCP2)表达上调和脂联素表达减少有关，而这些因素均可诱发肝细胞脂肪变，并可诱发肝内炎症。胰岛素抵抗时胰岛素对脂肪代谢的调节作用减弱，使脂肪组织分解释放FFA增多，导致血循环中FFA增加；FFA还可直接经由门静脉排至肝脏；胰岛素也可通过抑制FFA的氧化使肝脏内FFA利用减少而增加肝脏内FFA的蓄积。瘦素(leptin)是脂肪细胞分泌的一种激素，是调节能量平衡的重要因子，瘦素的缺乏将导致血中胰岛素水平的提高，同时可导致肝细胞内的脂肪酸的生成增加。在基因敲除瘦素受体的小鼠试验中［5］，即便血清中瘦素水平升高，小鼠仍表现出胰岛素抵抗和脂肪肝形成。因此，胰岛素抵抗和瘦素抵抗是肝内脂

7、肪聚积的重要原因。　　1.2.2氧应激和脂质过氧化氧应激是因为前氧化物和抗氧化剂之间失平衡造成，前氧化物产生过多，而拮抗其作用的抗氧化剂不足以发挥其抗损伤作用，而导致需氧细胞损伤。前氧化物的主要来源是线粒体产生的反应性氧(ROS)。肝摄取脂肪酸过多，产生大量的ROS，可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，破坏细胞功能及其完整性，损伤线粒体并导致呼吸链功能障碍，从而产生更多的ROS，使脂质过氧化进一步增强，形成恶性循环［6］。另一个反应性氧产物产生的场所是微