鼻粘膜给药的研究进展

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1、鼻粘膜给药的研究进展　鼻腔给药是传统的给药方式，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患。近年来随着对这一给药途径研究的深入，通过鼻粘膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视，尤其是肽和蛋白质类药物的鼻粘膜给药研究较多，很有希望替代传统的注射给药途径。　　1　鼻粘膜给药的特点　　鼻粘膜给药简便易行，药物经鼻粘膜吸收后直接进入体循环，可免受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效应，有利于提高生物利用度，某些药物鼻内给药的生物利用度接近100

2、%［1］，这对胃肠道吸收不良的药物有实际意义。鼻粘膜给药的缺点是制剂对鼻粘膜的刺激，主要是纤毛毒性作用［2］，包括药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的作用。对容易引起纤毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔用药。此外，鼻粘膜给药的剂量受限；药物在鼻粘膜上停留的时间短，这对药物的鼻粘膜吸收有影响。　　2　对药物的要求　　用于鼻粘膜给药的药物应符合以下条件　　2.1　分子量不能太大　药物分子量的大小与其鼻粘膜吸收有着密切关系，分子量在4000以下能较好地透过鼻粘膜，生物利用度较高。较大的分子在有渗透促

3、进剂的情况下，也能较好的吸收。常用的渗透促进剂有：①合成的表面活性剂：聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇钠。②胆酸衍生物：牛黄胆酸钠、葡萄糖胆酸钠，脱氧胆酸钠和脱氧牛黄胆酸钠，它们对鼻粘膜常有刺激作用，不宜长期使用。③烷基取代的β-环糊精类，其中二甲基-β-环糊精作用最强，它可显著提高胰岛素、17β-雌二醇和黄体酮的生物利用度［3］，β-环糊精类物质无明显纤毛毒性［4］。④环形肽类：杆菌肽。⑤其他：乙烯二胺四醋酸二钠，柠檬酸和聚丙烯酸等。其作用机制为：在膜上与糖蛋白结合，引起磷酯膜紊乱，改变膜结构，增

4、加膜的流动性和通透性；降低鼻粘膜粘度；减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解［5］。　　2.2　分子中不应有强的极性集团　否则不易透过脂质膜。鼻粘膜对药物的吸收与其它生物膜吸收机理相似，脂溶性药物易被吸收。　　2.3　药物对鼻粘膜中的溶菌酶比较稳定，不受破坏。　　3　给药剂型和方法　　随着药物新剂型与新技术的发展与完善，鼻粘膜给药的剂型也得到发展，用鼻粘膜给药的剂型有：　　3.1　滴鼻剂　是鼻粘膜给药的常用剂型，鼻粘膜表面pH值为7.39［6］，为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸收，药液pH应在5.5

5、～7.5之间，并调节成等渗或略高渗溶液。常用的有辛夏滴鼻剂［7］、复方苍耳子滴鼻剂［8］等。全身性治疗的滴鼻剂有去氨加压素、二氢麦角胺、Butrorphanol、吲哚美辛［9］，此外，还有治疗心血管疾病的药物普萘洛尔，硝苯地平，硝酸甘油［10］等。目前，国内正在研究的有胰岛素［11］［12］，安痛定，安乃近和α-干扰素等滴鼻剂［13］。　　3.2　喷雾剂和气雾剂　药物被直接喷入鼻内，通过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制备时控制药粒在15～5μm范围，平均直径10μm比较适宜［14］。临床上

6、使用的有宽胸气雾剂［15］、大佛水鼻喷雾剂［16］。将去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人鼻腔给药，比较吸收后的药动学和药效学数据，发现喷雾剂比滴鼻剂吸收快，生物利用度比滴鼻剂高2～3倍［13］。Lee等用羊鼻腔给药模型，在有二氢褐霉酸钠作促渗透剂情况下，比较胰岛素粉末喷雾剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况，结果表明：溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好，粉末喷雾剂的吸收与溶液喷雾剂相似［7］。　　3.3　膜剂　是一种含药薄片，用时剪取适宜大小，贴在鼻鼻粘膜上，药膜逐渐溶解吸收而起作用。临床使用的有复方环丙氟哌酸鼻

7、腔膜［18］，鼻腔抗敏膜［19］。　　3.4　微球制剂　微球是近年来发展起来的新剂型，药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，从而延缓药物释放，微球材料选择具有生物粘附性的物质如白蛋白，淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等，也有利于延长微球与鼻粘膜接触时间，从而达到缓慢释药，缓慢吸收的目的。微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，鼻腔给药的微球粒径一般应控制在40～60μm范围内。据报道：胰岛素淀粉微球制剂与右旋糖酐微球比较，淀粉微球降低血糖作用更理想。对盐酸普萘洛尔――人血清蛋白磁性微球的研究也有报道［13］。

8、　　3.5　凝胶制剂　用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成亲水凝胶，加入药物，可延长接触时间提高生物利用度。如Chu制成的盐酸普萘洛尔聚丙烯酸缓释凝胶［20］；森本研制的胰岛素聚丙烯酸凝胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂［13］。　　3.6　脂质体　属于靶向给药系统的一种新剂型，它具有生物膜的特性和功能，进入体药物主要在肝、脾、肺等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数，减少治疗剂量，降低毒性。Vyas等用薄膜蒸发法制成的硝苯地平多室脂质体鼻腔给药，可延长释药时间，提高生物利