胆管病发病机制研究进展论文

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1、胆管病发病机制研究进展论文邹庆伟，蒲艳，蒲敏，穆东,李波【关键词】胆管病;发病机制;研究进展近年来，随着胆管病(Cholangiopathies)1发病率的增加，越来越受到国内外学者的关注与探索。作为临床常见的难治性疾病，由于发病机制不清，临床医生只能给予局限的或者对症处理。因此.freelCells,BEC)为主要攻击靶点的一类疾病的统称，是临床的常见病之一。其本质是胆管树在遭受损伤后异常修复的结果，在这一过程中，弥漫性或者局灶性的胆管树纤维化是关键步骤，也是胆管树损伤、扩张、狭窄及结石形成的病理基础。其病因除了遗传性因素外，还与胆管系统的免疫、感染、缺血、药物毒性、医源性

2、胆管损伤2等因素有关。常见的遗传性胆管病如肝囊肿，病因大多数系肝内小胆管发育障碍所致，在这里不再赘述。常见的非遗传性胆管病包括原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、弥漫性肝胆管结石、肝移植术后缺血性胆管病变3、自身免疫性胆管病4及药物性胆管炎等。目前发病机制不清楚，缺乏特别有效的治疗手段，大部分胆管病患者最终不得不接受肝移植治疗。据统计，在肝移植受者中，儿童高达80%的是胆管病患者，成人这一比例约占20%。即便肝移植成功，每年也约有高达20%的肝移植受者死于肝移植物胆管病。由此可见，对于胆管病的发病机制及治疗机理的研究是摆在医务工作者面前一个亟待解决的一个难题，具有重要的科

3、学意义和现实意义。最近，两个实验室几乎同时报道了一种新的疏水性胆盐(Hydrophobicbilesalts,HBS)膜受体(TGR5)5在胆管病发病机制中可能起着重要的作用，这将为我们研究胆管病胆管纤维化作用机制提供了全新的视觉和切入点。2疏水性胆盐(HBS)与促胆管纤维化的关系正常成人的胆盐95%以上由疏水性胆盐(HBS)组成，作为胆汁主要成分的HBS是一类具有很强细胞毒性的内源性物质，对细胞具有很强的细胞毒性6。既可以直接损伤细胞生物膜，也可以诱导细胞凋亡，在体内通常以信号分子的形式广泛参与细胞的增值、分化及代谢活动，也是目前已知最强的内源性促胆管纤维化因子。据研究资料

4、表明胆管病的发病过程中均存在疏水性胆盐(HBS)分泌增加或磷脂(Phospholipid,PL)分泌减少为主要表现的比例失衡现象,肝移植实验大鼠早期存在严重的胆汁成分失衡现象7，临床病案中也发现了胆汁中的胆盐/磷脂(BS/PL)与肝移植胆管损伤程度呈显著正相关7。生理情况下，胆汁内的磷脂(PL)可以中和疏水性胆盐(HBS)细胞毒性作用而保护胆管树，一旦疏水性胆盐(BS)分泌增加或者磷脂(PL)分泌减少，这种保护机制就会遭到破坏，最终形成“毒性胆汁”6并造成广泛的胆管树损伤和纤维化，在肝内外胆管结石和胆汁性肝硬化的病例中能观察到这种磷脂匮乏而富含疏水性胆盐的“毒性胆汁”的存在，

5、是导致继发性胆管树损伤及纤维化的主要原因，敲除磷脂转运泵(MDR2)基因的小老鼠(MDR2-/-，在人类的同源基因为MDR3基因)在磷脂完全缺乏的情况会出现由疏水性胆盐(HBS)引起自发的、严重的、弥漫的胆管树纤维化及继发的肝内外胆管结石8，进一步研究证实MDR2-/-小鼠的胆管纤维化与TGFβ1、α-SMA等纤维化相关基因表达的改变有关9。大量研究资料都已证实了HBS具有极强的细胞毒性，高浓度游离HBS会造成广泛的胆管树损伤及纤维化10，HBS在胆管病促胆管纤维化作用中扮演极其重要的作用。3胆盐膜受体(TGR5)的生物学作用胆管病作为临床常见的难治性疾病，作为胆汁主要成分的

6、HBS在胆管病促胆管纤维化作用中扮演重要的角色，传统的观点认为HBS主要通过经典的类法尼醇X受体(Farnes-oidXreceptor,FXR)发挥其生物学效应11，FXR是一种核激动受体(nuclearhormonereceptor，NHR)，是目前发现的最主要的疏水性胆盐内源性受体(其他的一些核激动受体(NHR)，包括SXR和VDR也可以被HBS中的石胆酸(LCA)所激活，但LCA属于次级胆盐、在胆盐池所占比重极低甚至缺乏，目前尚未发现与胆管损伤有关)。经典的FXR介导的通路是：FXR与视黄酸受体(RXR)形成二聚体，疏水性胆盐通过位于胆管细胞(BEC)细胞膜上的胆盐转

7、运蛋白(ASBT)进入细胞核与FXR:RXR二聚体结合，FXR:RXR二聚体再进一步与特定的激素反应元件(IR-1)结合，进而调控靶基因的表达。然而，来自肝细胞的研究证明FXR活化并未表现出任何的促纤维化效应，反而在一定程度上能够延迟纤维化的进程12,这说明经典的FXR介导的作用机制难以解释HBS的促纤维化现象。新近发现的胆盐膜受体TGR5可能在HBS的作用机制及其胆管纤维化中扮演重要的角色，这为我们研究胆管纤维化作用机制提供了新的理论依据，结合最新的研究发现胆盐膜受体(TGR5)可能参与介导了胆汁中疏