儿童哮喘的遗传学研究进展论文

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1、儿童哮喘的遗传学研究进展论文支气管哮喘是儿童常见的呼吸系统变态反应性疾病，是由免疫、遗传、环境以及其他因素共同作用而引起的多基因遗传病，遗传度为70％～80％，哮喘发病呈现多因性和异质性，并由不同的遗传机制控制。迄今为止，儿童哮喘的临床预后仍然是不尽人意，因此，探讨哮喘的发病机制是防治哮喘的根本途径。在此.freelish大家系中的研究发现，血清总IgE水平与此区域相关联，即IL-4基因两个等位基因相同的同胞，其总血清IgE水平较一致，而等位基因不同的同胞，其IgE水平有较大的差异［4］。经采用同胞配对和Lod评分

2、法对荷兰人群进行分析，发现染色体5q上有许多候选基因影响血清IgE的水平，其候选基因可能位于D5S436至D5S658附近，该区域跨过几百万个碱基对的范围，有许多候选基因，包括IL-4、IL-3、IL-5、干扰素、调节因子-1、单核-巨噬细胞克隆刺激因子的基因［5］。也可能是多种因素参与了特应质的发病机理。另有学者提出，IL-4基因调节区的多态性可能与特应性有关系［6］。应用连锁分析及同胞配对方法对日本68个家系的306位成员进行研究，结果表明，哮喘基因在染色体5q31～33上与遗传标记IL-4基因、IL-9基因及

3、D5S393存在连锁（P=0.003，P=0.018，P=0.0077），且这些特异性位点与儿童哮喘的发病相关联［7］。3.14q连锁与T细胞抗原受体（TCR）：研究显示14q上存在TCR位点与特异性IgE反应的连锁区域，这种连锁是在两个独立人群中发现的，并符合常染色体隐性遗传。这个区域也包括TCRδ链基因，位于α位点内，因此δ链基因可能是连锁的候选基因。虽然这种结果没有独立重复出来，但它提示TCR基因的多态性限制了机体对特异性抗原的反应能力［8］。临床研究表明，染色体14q32上的免疫球蛋白重链基因与特应性及非特

4、应性儿童哮喘存在一定的联系［9］。4.哮喘与人类白细胞抗原（HLA）：长期以来学者们认为，HLAⅡ类抗原（包括DP、DQ和DR）在抗原呈递过程中起关键作用，影响免疫反应的特异性，因此人们对HLAⅡ类抗原等位基因与某些特殊抗原的IgE高反应性之间的关系尤其关注，目前仅发现HLA与高纯度吸入的变应原有关，而与复杂的常见变应原无关。室尘螨DerP的特异性抗原呈递需要特异性HLA-DR和DQ基因产物［10］，AmbaV抗原呈递需要HLA-DRB1等位基因中DRB1/2.2和DRB1/2.12参与［11］。HLADQI内切酶

5、对4个日本家系58个成员β2-肾上腺素能受体基因的限制性片段长度多态性（RFLP）分析发现，在该人群中，存在两个等位基因多态性（2.3kb和2.1kb），无等位基因2.3kb（即为2.1kb的纯合子）的成员表现为对吸入沙丁胺醇的反应性不佳，在哮喘病例中无2.3kb等位基因的比例高。这些研究似乎表明，β2肾上腺素能受体基因的多态性在哮喘的发病中并不起主要作用，但它可能与患病个体病情的严重性有一定关系。6.哮喘与α1-抗胰蛋白酶突变体（α1-AT）：α1-AT遗传缺陷在慢性阻塞性肺疾患中起着重要的作用。它也参与支气管哮

6、喘中蛋白水解酶抑制剂的平衡与抗平衡过程。两个主要的等位基因（Z和S）与α1-AT缺失有关。研究表明，Z等位基因杂合缺失与类固醇依赖性哮喘紧密相关［18］，S等位基因杂合缺失与哮喘的气道高反应性存在联系［19］。7.哮喘与α1-抗糜蛋白酶(α1-ACT)遗传缺陷：Lindmark等［20］采用病例对照研究，在瑞典人群中对172例哮喘儿童和193例儿童进行了α1-ACT遗传缺失筛查，并比较一些临床资料。结果表明，哮喘组α1-ACT杂合缺失频率为2.9%，明显高于对照组；且α1-ACT杂合缺失与非缺失患者相比，前者哮喘初

7、发年龄早，住院次数多，放射性过敏原吸附试验阳性率高，此结论支持α1-ACT杂合缺失增加了患儿童哮喘的危险性，并在一定程度上影响儿童哮喘的严重性。我们应用同样方法在重庆市90例哮喘儿童和180例健康儿童中初步筛查α1-ACT杂合缺失，发现哮喘组α1-ACT杂合缺失频率为4.4%，明显高于对照组；与儿童哮喘发病及某些临床指标相关联，与Lindmark研究结果相一致，但引起α1-ACT杂合缺失的基因结构如何目前仍未定论。8.其他位点及哮喘相关基因：国外学者利用常染色体上253个微卫星标记物及X染色体上的16个微卫星标记物

8、，对澳大利亚西部80个哮喘家系进行了全基因组扫描，结果提示第4、7、13、16号染色体上也有可能存在哮喘易感基因［21］。（四）哮喘基因研究的意义：在此，我们阐述了遗传因素在哮喘发病中的作用，基因组研究将继续检测其他的相关基因。对引起哮喘和特应性疾病的遗传变异的理解能够为儿童哮喘的临床诊断和治疗开辟广阔的途径：（1）改变免疫反应的特异性突变体的发现为基因治疗