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1、白细胞介素21对免疫细胞的调节作用【关键词】白细胞介素21免疫调节B细胞NK细胞T细胞 IL21在发挥生物学活性过程中与IL2、IL4、IL7、IL9和IL15等细胞因子受体共用γ链[1],均属于γc（共同γ链）依赖性细胞因子家族成员。近几年的研究,对IL21的生物学活性有了深入的认识,它可以广泛调节T细胞、B细胞、NK细胞和骨髓细胞的功能,在自身免疫性疾病、变态反应性疾病和抗肿瘤免疫中扮演重要角色,因此具有潜在的临床研究价值。本文中主要综述了IL21对三大免疫细胞T、B和NK细胞的生物学调节作用,为理解其在疾病过程中扮演的角色以及为将来用于疾病的生物
2、治疗提供指导意义。 1IL21及其受体 1.1IL21成熟人IL21的相对分子质量（Mr）是15000,由131个氨基酸形成四螺旋束状结构域,与IL2、IL4和IL15结构具有同源性。IL21基因与IL2和IL15基因位于相同的染色质区域,定位于4q26q27区,与IL2基因只相距约180kb[2]。IL21主要来源于活化的CD4+T细胞[2]。APK和PI3K通路被特异抑制因子阻断后IL21介导的增殖即被阻断,表明至少有JAKSTAT、MAPK和PI3K传导途径参与了IL21介导的信号传导[8]。 2IL21对B细胞的免疫调节 2
3、.1IL21对B细胞的增殖和凋亡的调节B细胞的增殖和凋亡对维持体内B细胞的稳态至关重要,IL21在对B细胞的生长调节方面发挥了不可替代的作用。早期ParrishNovak等发现IL21联合antiCD40mAb可诱导人外周血B细胞的增殖[2],但对antiCD40mAb介导的C57BL/6鼠primaryB无此作用[9];另一方面又抑制antiIgM和IL4诱导的人外周血B细胞[2]或鼠primaryB细胞的增殖[9]。Hao等观察到IL21对B淋巴细胞生物学效应存在多态性,表现在IL21能分别诱导antiCD40活化的C57BC/6鼠B细胞凋亡和a
4、ntiCD40活化的BALB/c鼠B细胞的增殖,这因不同种系来源的B细胞而异;其次IL21对不同活化状态的B细胞介导不同的生物学活性。如对于LPS和CpGDNA通过TLRs4和TLRs9受体途径活化的B细胞,IL21主要介导其凋亡和生长抑制作用;经antiCD40或antiCD40+antiIgM共同刺激的B细胞,IL21可介导其增殖[10]。IL21虽然能促进antiCD40或antiIgM单独活化的B细胞增殖但作用都很弱[10,11],甚至介导anti IgM单独活化的人B细胞凋亡[12],而只有antiIgM和antiCD40同时存在时,I
5、L21才能促进这种类似于通过抗原和T细胞共同活化途径的B细胞得到最大程度的增殖或分化[10,11]。这样IL21通过诱导凋亡（主要是通过Bim介导的线粒体途径而非Fas/FasL或TNF/TNFRs途径）清除了一批不完全活化的B细胞,保证了正常活化的B细胞功能状态,这对维持体内B细胞稳态,预防自身免疫疾病的发生是很有利的。 2.2IL21对B细胞产生抗体的调节IL21是调节Ig产生的重要细胞因子。IL21R和IL4R缺陷型鼠有以严重的IgG反应缺陷为特征的异丙种球蛋白血症表型[13];IL21能通过抑制IL4所介导的Cε基因转录抑制IgE的表达而对IgG
6、1表达无影响[14];IL21转基因鼠和含IL21基因质粒注射鼠血清中IgG和IgM水平升高,脾IgG1+B细胞数量增加[11]。IL21能通过促进脾B细胞中浆细胞分化所需的转录抑制因子Blimp1和Bcl6基因的转录活性和蛋白表达,诱导浆细胞的分化形成[11];通过特异诱导γ1和γ3转录,和Sγ/SμsemoryB细胞向浆细胞分化,分别刺激脐血B细胞产生IgG3和成熟B细胞产生IgG1和IgG3,以及促使memoryB细胞产生各种类型IgG和IgA[12]。在IL21诱导浆细胞分化过程中,虽然浆细胞分化所需的转录抑制因子Blimp1及促类别转换以及体细胞高
7、频突变的特异因子AID(活化诱导的胞嘧啶脱氨酶)是表达上调的,但是IL21只诱导产生类别转换而不能使体细胞高频突变发生,提示在这里AID的表达不足以引起体细胞高频突变的发生[12]。 3IL21对T细胞的免疫调节 3.1IL21对T细胞增殖的调节早期研究表明IL21刺激antiCD3活化的C57BL/6鼠胸腺T细胞及成熟CD8+CD4-T细胞增殖。进一步发现IL21对antiCD3预活化的人primary（CD45RA+）T细胞有促增殖作用而对memory（CD45RO+）T细胞无促增殖作用[2]。IL21
