紫杉醇的水溶性制剂

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1、紫杉醇的水溶性制剂【摘要】紫杉醇（paclitaxel,PTX）属于紫杉类抗癌药，1992年FDA正式批准用于临床，证明其对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、头颈部肿瘤、胃癌等，是疗效肯定、临床应用广泛的广谱抗肿瘤药物之一。由于紫杉醇几乎不溶于水，主要是以聚氧乙烯蓖麻油与乙醇作为有机溶剂，因此用药前需用大剂量激素预处理，而增加了一些严重的不良反应，并限制了某些患者的使用。本文介绍了为改善其水溶性，近年出现的新制剂。药物载体：脂质体，人血白蛋白微粒等；水溶性前药：多聚谷氨酸、DHA等；紫杉类的衍生物：BAY59-8862

2、；BMS-184476；DJ-927（口服）；BMS-275183（口服）；RPR109881A。或疗效提高，或毒副作用减低，有一定程度的改善。【关键词】紫杉醇制剂　紫杉醇（paclitaxel,PTX）属于紫杉类抗癌药，是由紫杉类植物中分离出的天然产品。早在上世纪60年代，即发现美国西部紫杉树干的粗提取物具有抗肿瘤活性［1］，1971年），目前临床使用Bristol-Myers制药公司产品泰素（taxol），以及其他药厂生产的用类似配方制成的紫杉醇注射液，主要是以聚氧乙烯蓖麻油（CremephorEL）与乙醇（Ethanol）［1:1］作为有机溶

3、剂。此类有机溶剂使用临床存在如下问题：（1）给药需要专门抗油溶的输液管道系统及过滤器；（2）可能导致急性的严重过敏反应，临床表现为呼吸困难、血压下降、血管性水肿、荨麻疹等［3］，临床使用中为避免严重过敏反应，用药前需进行以高剂量的糖皮质激素（如地塞米松）、苯海拉明和H2受体拮抗剂（如西咪替丁）组成的三联预处理，但仍有3%的患者出现威胁生命的严重不良反应［4］，此外，预处理大剂量地塞米松的使用造成治疗相关的不良反应；（3）动物实验中，聚氧乙烯蓖麻油可以引起某些神经元的轴突膨胀、囊泡变性和脱髓鞘病变［5］；临床上接受紫杉醇出现外周神经毒性的患者，也是由

4、于脱髓鞘病变和神经元退行性变［6］，但聚氧乙烯蓖麻油是引起该毒性的原因之一，或是惟一原因尚不得而知。本文主要讨论针对上述问题为解决紫杉醇水溶性近年研究所取得的进展，并且先行回顾紫杉醇的主要特点。1　　紫杉醇1.1　　结构式　　紫杉醇分子是一个四环二萜类化合物：一个紫杉烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在C-2和C-13上还分别有一个苯氧基和酯基侧链（见图1）。1.2　　紫杉醇结构中可修饰位点［7］　　见图2。图1　　紫杉醇结构式图2　　紫杉醇结构中可修饰位点M表示可以改造的位点，P表示可作为前药，E表示不可改造的位点1.3　　作用机制　　微管是存在于

5、真核细胞中的由微管蛋白装配成的长管状细胞器结构，通过其亚单位的装配和去装配能改变其长度［8］。正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，紫杉醇主要结合到聚合状态的微管上，促进微管蛋白聚合成团块和成束并使其稳定，抑制微管网的正常重组，使细胞在有丝分裂时不能形成纺锤丝牵动染色体向细胞两极移动，导致有丝分裂停止，细胞停留在G2期和M期直至死亡，抑制肿瘤细胞生长。进一步的研究表明，紫杉醇在高浓度（临床血清浓度0.45μmol/L）和低浓度（<10nmol/L）下的作用机制是不同的。高浓度下，紫杉醇通过增加微管二聚体的数量和聚合速度，

6、促进微管束的形成，从而阻断细胞的有丝分裂和增殖；而低浓度下，紫杉醇则可抑制胞质微管的解聚，增加其动力学稳定性，微管聚合物的量不发生改变［9］。2　　增加紫杉醇水溶性的方法2.1　　紫杉醇水溶性前药　　紫杉醇水溶性前药，主要是利用紫杉醇分子结构中存在的羟基、氨基,以酯或酰胺等位点结合上水溶性基团,进入体内经过酶解或水解的反应再解离出活性药物（可参考图2）。紫杉醇前药：小分子修饰的紫杉醇前药；DHA：水溶性高分子支载的紫杉醇前药：聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物、PMA等。2.2　　紫杉醇药物载体　　利用胶团、胶态离子、环糊精增加紫杉醇水溶度，或将紫杉醇制成

7、乳剂、脂质体、微球等制剂，包封或制成混悬液等改善其水溶性。常用载体：（1）脂质体：药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中；（2）环糊精包合物；（3）大分子结合物给药系统：利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合；（4）生物可降解聚合物包载紫杉醇（微囊、微球等）。2.3　　紫杉醇的类似物　　近年来，在紫杉醇基本结构上进行结构修饰，构效研究，获得了紫杉醇的类似物，其中1996年获得美国FDA批准的半合成多烯紫杉醇（Docetaxel）便是之一。目前正在进行临床试验的，包括BAY59-8862［10］、BMS-184476［11］、DJ-

8、927（口服）［12］、BMS-275183（口服）［13］、RPR109881A［14］，上述药物属紫杉类衍生物。3